近年来，国内生物制药企业通过License in/out开放式创新药项目许可的数量不断增加，医药魔方数据库显示，2022年上半年中国生物制药企业共发生了56起创新药license in/out交易，如何制定有效的专利管理策略，特别是管理外部专利将成药品开放式创新项目中的常见程序。

研究表明，一些上市药物专利在产品生命周期的较晚阶段出现，这成为阻止竞争对手仿制或改良的有效手段。药物首次批准后，向专利机构申请批准并列入药品监管机构（如FDA橙皮书或NMPA CDE中国上市药品专利信息登记平台）的后续专利，显著延长了药物专利保护的整体期限；管理此类后续专利是创新型制药公司生命周期管理战略的重要组成部分。制药企业需制定药品生命周期战略，以便在开放式创新项目中有效管理和使用外部专利。这些策略包括适当的许可合同设计、药物批准后的收购和开放创新。

后续专利里应外合

制药公司一般会积极使用基础专利（主要专利）和后续专利（次级专利）对其开发的药物进行保护。基础专利保护药物化合物的活性成分，后续专利保护新配方（剂型、剂量等）、使用方法、多晶型、异构体、前药、酯、盐型与药物大规模生产相关的制造技术以及其他工艺。一旦授予专利，发明人就有权从申请日起的最多20年内禁止他人利用该发明制造、使用或销售产品。

一般认为，在药物上市后，后续专利绝大多数是由药物申办者开发、申请和获得。事实上，相当数量的后续专利最初是由外部合作伙伴而非药物申办者开发并获得。在某些治疗领域，后续专利的使用比其他领域更为普遍。Prilosec（奥美拉唑）就是典型案例。

Prilosec活性成分的发现和1995年在美国FDA批准的新药上市申请（NDA）由瑞典公司阿斯特拉（现为阿斯利康）完成。药物批准后，涉及生产工艺和成分的Prilosec专利（US 6166213/US 6147103/US 6191148）分别于1998年和1999年提交给美国专利商标局。这些后续专利不是发给阿斯特拉，而是发给美国制药公司默沙东。主要是由于在Prilosec批准之前，默沙东和阿斯特拉签订了一份协议，其中默沙东获得了在美国制造和分销阿斯特拉产品的权利。在Prilosec获得批准后，默沙东看到了改进Prilosec制造工艺和成分的机会，这一合作使默沙东获得了延长Prilosecs生命周期的后续专利。

有研究者分析了美国获批的158种药物及其后续专利情况，结果显示，在药物批准后超过40%的后续专利发放给了外部合作伙伴，60%颁发给药物申办者。通过对药物申办者和合作伙伴的后续专利从药物批准到专利申请的时间进行比较，在其药物获得批准7年或更长时间后提出的后续专利中，由药物申办者和外部合作伙伴占比都为7%。

当然，不同治疗领域的后续专利申请频率不同。更多的后续专利出现在抗感染、抗肿瘤、中枢神经系统和内分泌治疗领域，而镇痛/麻醉和其他治疗领域较少。

总之，外部专利在品牌制药公司的生命周期管理战略中发挥着重要作用，制药公司需要在药物上市后管理好与合作伙伴的关系。

巧妙进行合同设计

现实中，在药物批准后获得后续专利的合作伙伴，很可能在药物批准前就参与了药物开发过程。在许多情况下，制药公司在其药品获得批准之前就与其合作伙伴签订了许可协议，此类事前许可合同在获得其合作伙伴开发的后续专利方面发挥了重要作用。

虽然合同不太可能解决所有可能的意外情况，但公司可以通过适当的合同设计建立防范风险的措施。

例如，加入排他性条款（许可方同意仅将发明许可给一个被许可方）、回授条款（被许可方同意回授以许可方原始专利为基础的后续专利），不主张（许可方和被许可方之间达成协议，不因侵犯另一方专利而寻求专利强制执行）和单方面或双边不侵犯（许可方同意将专利用于防御目的）可以减少开放式创新项目中的套牢风险，并有助于公司通过合作伙伴的专利获取经济利益。

批准通过再谈收购

虽然适当的合同设计可以大大降低套牢风险，但不能消除许可合同中涉及的交易成本。药品监管机构批准后的收购是解决合作伙伴后续专利相关交易成本的一种手段。例如，辉瑞发起824亿美元收购华纳兰伯特，以降低与华纳兰伯特在Lipitor专利相关的潜在套牢风险。尽管华纳兰伯特最初对此次收购提出异议，但两家公司达成了友好的合并协议，辉瑞获得使用华纳朗伯特Lipitor的后续专利的权利。

雅培从武田收购药物Lupron（醋酸亮丙瑞林微球）是另一个解决合作伙伴后续专利交易成本手段的例子。雅培和武田基于武田的专利共同开发了Lupron，在药物上市后，雅培在美国市场从武田收购了Lupron，并获得了从武田开发的后续专利中获利的权利。

开放心态合作创新

开放式创新项目涉及与各种合作伙伴的合作，包括制药公司、生物技术公司、大学、研究机构、政府、非营利组织、医疗器械制造商、医院和科学家等。药品申办者必须了解，管理不同类型的合作伙伴所拥有的专利需要不同的技能和策略。虽然药品申办者可以通过限制其知识产权的使用权，与行业合作伙伴共同追求利润最大化，但这种封闭的心态可能会对与公共部门合作伙伴共同努力推进科学和创新产生负面影响。

制药公司的高级管理人员必须认识到开放式思维在开放式创新项目中与公共部门合作伙伴的重要性。药物批准后，公共部门合作伙伴继续对批准的药物进行研究，以更好地了解药物机制和治疗效果，这为发现与其药物相关的后续可申请专利的发明提供了重要机会，从而延长了产品生命周期。例如，最初用于治疗癫痫的Topamax（托吡酯）药物申办者强生公司通过与塔夫茨医学中心合作研究该药的治疗效果，发现Topamax是一种有效的偏头痛治疗方法。塔夫茨医疗中心就Topamax治疗偏头痛和头痛的不同用途申请了专利，强生得以使用塔夫茨的后续专利延长该产品生命周期。

结语

通过开放式创新项目，制药企业有机会管理外部合作伙伴的后续专利，这反过来又会影响其产品生命周期。因此，制药公司应在药物上市后继续管理与合作伙伴的关系。管理方式不是简单的 “一刀切”，科学合理的管理方法有利于打造共赢局面。

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