在新药研发领域，当一家制药公司在某一治疗领域取得成功时，无疑会给进军这一领域的其他公司注入强心针，同时也催促其加快步伐，尽早跻身赛道。这就是酪氨酸激酶2（TYK2）领域为何会迅速成为生物技术行业首要目标之一的原因所在。

超越：后起之秀不容小觑

一直以来，诸如银屑病和关节炎这样的疾病影响着全球成千上万的患者。多年来，患者都在接受注射性药物的治疗，如艾伯维生产的修美乐，该药也是制药行业最赚钱的产品之一。

制药公司试图开发更加方便使用的口服药物，以取代这些注射性药物，如辉瑞、艾伯维和礼来各自向市场推出的针对Janus激酶（JAKs）的口服制剂，但结果喜忧参半。TYK2是JAK家族的一员，但科学家和制药公司认为，它是一个潜在的更加安全的靶标。今年9月，美国FDA批准百时美施贵宝（BMS）用于治疗中度至重度银屑病的药物TYK2别构抑制剂Sotyktu，且没有携带安全警告标志。这进一步证实上述猜想，但对正在开发JAK抑制剂的其他竞争对手来说则是一大挑战。

BMS还在测试Sotyktu用于银屑病关节炎、狼疮和克罗恩病的疗效，预测Sotyktu的年销售额可能高达40亿美元。

现在，制药行业瞄准Sotyktu，力图超越该药的竞争开始了。

JAK抑制双面性

第一只被批准的JAK抑制剂是Jakafi，该药由生物技术公司Incyte发明，用于治疗骨髓纤维化和移植物抗宿主病（GVHD）。从那时之后，制药公司已经投入了大量的资金用于开发治疗自身免疫性疾病的JAK抑制剂，由此催生了辉瑞的Xeljanz、艾伯维的Rinvoq和礼来的Olumiant。所有这三只药物都被批准用于治疗类风湿性关节炎，以及目前TYK2开发商正在针对的银屑病、关节炎等疾病。

不过，虽然JAK抑制剂能阻断多种炎性细胞因子而引起了研究人员的广泛兴趣，但这种广泛的效应也是其弱点所在。譬如，临床研究发现，一些患者在服用辉瑞、艾伯维和礼来开发的JAK抑制剂之后，出现了感染和血栓。为此，FDA要求在这些药物的标签上添加警告标志。此外，一项将辉瑞的Xeljanz与修美乐等药物进行比较的研究显示，Xeljanz导致的心血管并发症和癌症发生率更高。这一发现导致FDA要求JAK抑制剂只能用于那些不能使用修美乐等药物或对那些药物没有反应的患者。

TYK2青出于蓝

TYK2抑制剂通过阻断TYK2蛋白以及贯穿这种蛋白的细胞信号而起作用。这些信号会激活其他免疫蛋白，并且与炎症反应联系在一起。通过靶向作用于TYK2来干扰这种信号被认为是一种前景良好的方法，可以抑制由自身免疫性疾病（如银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和狼疮）引起的严重炎症。

迄今为止，TYK2抑制剂还没有发现在JAK抑制剂试验中所报告的严重健康问题。

虽然在对Sotyktu的试验中观察到了感染的情况，但大多数情况并不严重，也不会导致患者中断治疗。有些人担心，FDA可能会将抗TYK2药物视为类似于JAK抑制剂的产品，但FDA并没有让Sotyktu的药品标签增加有关凝血、癌症或心脏并发症风险的黑框警告。

医生也可以在不要求患者先尝试使用生物药剂的情况下开出Sotyktu。在试验中，Sotyktu的疗效要优于安进公司的Otezla，后者是一种治疗银屑病的口服药物，其作用机理不同。这表明，TYK2抑制剂是治疗银屑病的有效选择之一。

作为一种片剂，TYK2抑制剂也比注射性药物更加方便使用。修美乐或一些新药（比如诺华公司的Cosentyx）虽然得到了广泛使用，但都是注射性药物，对患者依从性保持是一个挑战。（王迪）

格局：前浪后浪相继闯关

自从Sotyktu获得批准以来，开发TYK2抑制剂的公司加快了步伐。

临床阶段跑步前进

走得最远的是Priovant公司，其主要候选药物brepocitinib可以阻断TYK2和JAK1。与BMS和其他初创公司不同，Priovant并不专注于银屑病。该公司在今年春季启动了一项Ⅲ期研究，测试brepocitinib用于皮肌炎的功效，同时也在评估该药对狼疮的治疗功效。

今年9月下旬，Alumis启动了用于治疗斑块型银屑病药物的Ⅱ期临床试验。Galapagos已经报告了其TYK2抑制剂用于治疗银屑病的Ⅰ期临床试验结果，治疗皮肌炎的Ⅱ期临床试验预计于2022年年底启动。Ventyx公司开发的一只竞争性银屑病药物也公布了Ⅰ期试验结果。

除Sotyktu以外，BMS临床在研的TYK2抑制剂项目还有BMS-986322，以及一个与Nimbus Therapeutics合作的TYK2抑制剂项目。

初创公司异军突起

此外，还有几家初创公司也在进军这一领域。目前，至少有6家初创公司已经在开发阻断TYK2的药物，以更好地治疗自身免疫性疾病。

其中最引人注目的是Priovant Therapeutics公司，这是一家在今年6月从辉瑞和Roivant Sciences分离出来的初创公司，辉瑞持有Priovant公司25%的股份，该公司拥有两款针对TYK2的候选产品，目前尚未筹集到更多的资金。

资金最充足的是Nimbus Therapeutics公司，该公司声称已经筹集了至少4亿美元的私人融资，用于开发TYK2抑制剂和其他候选药物。Nimbus公司首席执行官Jeb Keiper对外宣称，如果加上合作伙伴关系以及实施的其他交易行动，该公司迄今已获得10多亿美元的资金。

Alumis公司也在开发TYK2抑制剂。该公司的前身是Esker Therapeutics，今年1月进行了B轮融资，融资总额达到了2.7亿美元。

Ventyx Biosciences公司于2021年上市，首次发行股票募集了1.52亿美元资金，今年9月又增加了1.77亿美元的融资。

Sudo Biosciences则是最新成立的一家公司，它在Sotyktu上市两周后亮相。

Neuron23表示，它正在开发一种TYK2候选药物，预计将在2023年年初进入临床前研究阶段。

Ventyx、Sudo和Nimbus公司都声称，它们的药物可能比Sotyktu更有选择性，也可能更有效。不过，在用临床试验数据证明这一说法之前，它们还有很长的一段路要走。

国内多企徐徐图之

与国际企业相比，我国TYK2抑制剂研发进程较缓，不过也有一些可圈可点的进展。

诺诚健华在自身免疫性疾病领域持续发力，其研发管线中的两款TYK2抑制剂取得了新进展。

一款是ICP-332，该药已完成Ⅰ期临床，并启动了治疗特应性皮炎和银屑病的Ⅱ期临床。另一款是ICP-488，该药近期刚在国内启动Ⅰ期临床试验，这是一种强效的高选择性TYK2变构抑制剂，将用于治疗银屑病和炎症性肠病（IBD）等免疫炎症性疾病。ICP-488通过高度特异性结合TYK2的调节性假激酶（JH2）结构域，阻断IL-23、IL-12和1型干扰素（IFN）等炎性细胞因子的信号转导，从而抑制自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。

Insight数据库今年4月提供的数据显示，百济神州首次在国内登记启动了TYK2抑制剂BGB-23339的临床试验。去年11月22日，BGB-23339在国外的Ⅰ期临床试验已经完成了首例患者给药。BGB-23339是一款强效、高选择性的在研TYK2变构抑制剂，靶向TYK2 JH2结构域。该药在临床前研究中展现出了高度选择性，能强效抑制在免疫诱导中起关键作用的促炎细胞因子白细胞介素IL-12、IL-23和1型干扰素。

杭州高光制药的TLL-018已经针对类风湿关节炎和溃疡性结肠炎启动了Ⅱ期临床。2022年2月， TLL-018Ⅱa期临床研究完成首例受试者入组给药。这是一种新研发的、高效、高选择性的JAK1/TYK2抑制剂。

此外，海思科在研的FTP-637已经在2021年出售给Foresite Capital，获得6000万美元首付款和最高1.2亿美元的里程碑付款。宁波文达医药的NBWD-890处于临床前研究阶段。（石军）

发现：TYK2抑制剂展1型糖尿病成药前景

近日，芬兰赫尔辛基大学Timo Otonkoski教授团队在Nature Communications上发表了一篇文章，阐述了TYK2与1型糖尿病（T1D）之间的关系及其机制，提出TYK2抑制剂在T1D领域成药的可能性。

T1D是一种以胰岛炎症为特征的慢性自身免疫性疾病，最终导致β细胞被破坏与胰岛素缺乏。TYK2在STAT信号转导中发挥重要作用。此前有研究显示，TYK2启动子功能缺失与糖尿病易感性增加有关，且遗传学研究表明TYK2基因与T1D患病风险相关。

Timo Otonkoski教授团队利用人诱导多能干细胞（hiPSCs）对胰腺分化的不同阶段进行研究，发现TYK2 KO hiPSC中激素前体（EP）的形成受到显著影响，进而导致胰岛激素转录产物表达下降，及分化成熟后胰岛素（INS）分泌减少等。使用TYK2抑制剂可以观察到与TYK2 KO相似的表型变化。这些结果表明TYK2能调节胰腺EP的形成。而且研究数据提示，TYK2的缺失通过上调KRAS产生对EP形成的抑制作用。

文章还研究了TYK2与胰岛细胞对IFNα的响应之间的关系。对IFNα处理过的WT和KO细胞进行转录组分析、KEGG分析，发现细胞内TYK2缺失可以抑制IFNα处理后的抗原处理和呈递。

此外，文章还检测了细胞表面MHC Ⅰ类蛋白的表达，发现TYK2抑制剂可以对抗T细胞介导的细胞毒性，但不能完全抑制。即抑制TYK2可以拮抗IFNα诱导的细胞MHCⅠ类蛋白上调，并部分抑制T细胞介导的细胞毒性。

综上所述，在早期胰岛发育过程中，TYK2的缺失通过调节KRAS的表达来抑制激素前体的出现，成熟胰岛细胞中TYK2的抑制可有效拮抗IFNα诱导的抗原加工和呈递，增强细胞对于T细胞毒性的耐受力。TYK2可作为阻止1型糖尿病进展的潜在治疗靶点，TYK2抑制剂在T1D干预方向上具有成药前景。（张一驰）

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