FDA加速批准计划（Accelerated Approval programs）于30年前建立，允许利用替代终点加速药物审批上市，被认为加快了300多种用来治疗癌症和各种严重疾病药物的上市步伐。但是，在药物加速批准后续必须开展的上市后验证性研究中，由于一些药物未能确认其安全性和有效性，想要终止这些药物的销售过程却漫长又复杂。FDA在撤回批准时似乎也难以做到一碗水端平。

浇灭Makena留存希望

10多年前，Makena被加速批准用于降低有流产风险的患者可能出现的早产风险。但是，其后续的一项验证性试验未能支持早期研究结果。即便如此，Makena的销售商Covis Pharma公司反对从市场上撤离该药，并声称该药对某些高危患者仍然至关重要。

虽然对有流产风险的女性来说，市场上缺乏Makena的替代治疗产品，但今年10月中旬，FDA的独立专家小组以14比1的投票结果支持FDA做出停止销售该药的决定。这为该机构将未能确认其疗效、通过加速审批途径获批的药物撤出市场创造了条件。

另一方面，继续让Makena留在市场上销售（即使是有限的使用）也会遭到外界的反对，因为这有可能鼓励其他制药公司推迟开展已通过加速批准药物的验证性研究，并无视FDA制定的规章制度，继续从药物的销售中获利。

FDA表示，该公司有责任证明，Makena在验证性试验中具有临床治疗好处（Covis以及Makena的前拥有者都未能做到这一点）。

差异化对待Zepzelca

不过，对于验证试验同样遭遇失败的Zepzelca，FDA近日发布的最终回应却透露仍可能给其第二次机会。

2020年6月，Jazz Pharmaceuticals公司针对患转移性小细胞肺癌（SCLC）的成年人开发的二线治疗药物Zepzelca（lurbinectedin）注射剂达到了总体缓解率目标，获得加速批准。2020年7月，Zepzelca在美国上市，但在6个月后的一项验证性试验ATLANTIS中，Zepzelca未能达到OS研究终点。因为验证性试验失败，今年3月，美国Foley Hoag律师事务所向FDA提交了一份请愿书，旨在寻求撤销对Zepzelca的加速批准。

近日，FDA在回复该请愿书时解释说，尽管FDA认为，ATLANTIS试验的结果不足以验证和阐述Zepzelca针对转移性SCLC患者的临床治疗获益，但FDA也不同意此时基于ATLANTIS试验的结果，启动程序撤回对Zepzelca的批准。FDA表示，当一项验证性试验没有达到研究终点时，并不一定意味着该药对通过加速批准途径获批的适应症无效。

FDA的这一建议似乎与其取消Makena的加速批准相互矛盾。不过，FDA表示，ATLANTIS试验使用的给药方案与Zepzelca加速批准的方案不同：相较于所批准的用药剂量，ATLANTIS试验中使用了低剂量的Zepzelca，这可能导致疗效下降，成为该试验未达到主要研究终点的一个主要原因。

此外，FDA还与Jazz公司达成了一项协议，涉及后续计划开展的验证性随机试验，2021年12月，Jazz的许可方PharmaMar公司的其中一项验证性试验已启动。

2021年，Zepzelca实现收入近2.5亿美元，今年上半年收入近1.28亿美元。

多方发声改进加速批准

针对Makena，FDA表示，虽然市场上缺乏其他已经获得批准的早产治疗药物，但这并不足以让FDA考虑让该药继续留在市场上销售。而谈到Zepzelca时却又表示，对病情发展的转移性SCLC的治疗，在一线系统性治疗之后，仍然存在着尚未得到满足的医疗需求。“双标”的态度不禁让人考虑加速批准计划本身的科学性。

近年来，FDA已经采取行动，撤销了大约35种药物的加速批准，其中大多数是针对特定适应症。不过去年，FDA批准渤健用来治疗阿尔茨海默病的药物Aduhelm，再次引发外界对加速批准途径的争论。这一批准决定催生了一系列改革建议，以确保制药公司开展必要的验证性研究，并公布研究结果。FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）也在2021年4月和2022年9月举行的相关会议上强调了这一点。

美国卫生和公共服务部（HHS）监察长办公室（OIG）今年9月发布的一份报告发现，在早期加速获批的药物中，超过三分之一未能按照时间框架完成验证性研究，并且FDA难以做出强制退市的决定，使得一些药物继续在市场销售多年，却没有确认早先预期的临床治疗好处。这给保险公司、联邦医疗保险计划（Medicare）和医疗补助计划（Medicaid）带来了相当大的成本。OIG估计Medicaid近年来在Makena上花费了约7亿美元，并表示为FDA提供有效管理加速批准计划的工具至关重要。

美国国会对FDA的关切做出了回应，并提议通过立法，要求制药公司在获得早期批准之前开展验证性试验。在最近对美国罕见病组织（Nord）所做的一次演讲中，FDA局长Robert Califf承认，FDA的加速审批计划具有广泛的好处，因为它产生了不少用来治疗严重罕见病的药物。他也呼吁迅速采取行动，以减少那些基于生物标记物和有限的临床试验而获得批准的治疗药物在风险和好处方面存在的不确定性。Califf表示，需要开展更多的合作工作，以建立一个证据生成系统，从而确认那些药物在加速获批多年之后具有的获益和风险。

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