真实世界研究作为RCT结果的有效验证和证据补充，在药物研发、监管、市场准入等环节均可得以运用。真实世界研究有其外部真实性（疗效可以外推至整个适用人群）的独特优势，但在真实医疗条件下，真实世界数据可通过HIS系统、医保系统、疾病登记系统、国家药品不良反应监测哨点联盟（CASSA）、自然人群队列数据库、组学相关数据库、死亡登记数据库和来自移动设备端的数据等多种渠道获得，这导致其混杂因素多种多样，存在混杂因素和内部真实性（疗效可以完全归功于治疗方式）不确定性的问题。

不可否认的是，真实世界数据可以为创新药物全生命周期的价值评估提供更多元、更长期、更可靠的证据，其对于药监部门、医疗保障机构、医疗机构、制药企业等多方的意义不言而喻。因此，如何正确收集、处理和解释数据，减少偏倚和提高质量，提升真实世界数据的证据支持等级是业界共同关注且亟待解决的问题。

A.开启价值评估新里程

近年来，全球创新药物研发步伐加快，上市成功率逐年上升，在有效解决临床用药未满足需求问题的同时，也为相关部门带来优化创新药物价值评估方法的思考。

长期以来，各国对创新药物价值评估的证据主要从随机对照试验（RCT）结果获得。但RCT有其局限性：

一是将RCT的研究结果外推至临床实际应用时存在如入排标准严苛使得受试者不能完全代表真实用药人群、RCT干预标准与临床实践不完全一致、样本量较少和随访时间较短导致RCT对罕见不良事件探测不足等诸多挑战。

二是对于缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病领域，由于病例稀少、招募困难、患者配合度低、缺乏对照方案等，使得传统RCT难以实施。

三是传统RCT或需高昂的时间成本，过长的研发周期无法满足现阶段临床用药需求。

对于创新药物来说，美国、欧洲、日本等国的药监部门允许基于真实世界数据（RWD）的上市前研究结果作为创新药物审评审批的重要参考材料，我国对于临床急需但缺乏高质量RCT试验结果的创新药物也放宽了准入要求。自2018年国家医保局成立以来，真实世界数据研究和卫生技术评估实现了从理论层面研究到落地实践的转变，为创新药物价值评估和上市后再评价提供了更广泛的数据源和更科学有效的评估方法。

可见，真实世界数据对于创新药物的价值不仅限于上市后的疗效监测，在上市前研究中同样承担关键的角色。这使得真实世界数据研究可覆盖创新药物的全生命周期，可成为随机临床试验结果的有效补充，提高创新药物的疗效估计准确度。

近日，第四届中国药品临床评价大会暨第四届健康经济与医疗保障制度高端论坛成功举办。会上，专家们高度认可真实世界数据对于创新药物研发、上市、市场准入的重要性，并呼吁从全生命周期来量化创新药物的价值。

B.化身高效上市助推器

1.为新药注册上市提供安全性和有效性证据

实证研究试验（PCT）和单臂临床试验对于治疗罕见病和危及生命的重大疾病药物来说，是最可行的试验方案。运用真实世界数据开展PCT试验、单臂临床试验，根据疾病特征、治疗手段的可及性、目标人群、临床疗效以及与临床研究相关的指标，获得新药的安全性和有效性信息，能为其注册上市提供RCT研究以外的更多支持性证据。

2.加快创新药上市速度

例如，2021年，欧康维视生物治疗慢性非感染性葡萄膜炎的OT-401（氟轻松玻璃体植入剂）获国家药监局受理上市申请。其国内研究成果完全基于OT-401在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区真实世界数据研究中的28例受试者数据研究，该成果对其在中国获批上市起到关键推动作用。OT-401被药监局成功受理上市申请使其成为我国新药注册史上首个完全基于真实世界研究数据申报上市的新药。据了解，真实世界数据研究使OT-401的商业化进程缩短了近一年半时间，其被成功受理也预示着我国对于创新药物真实世界数据研究结果的接受度愈发提高，也为其他创新药物研发单位申报上市申请提供有效参考。

3.为已上市新药说明书变更提供证据

对于已经上市的药物，新增适应症通常需要RCT证据支持。但当RCT不可行或非最优研究设计时，采用PCT或观察性研究等生成的真实世界数据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。目前，在我国鼓励儿童药物研发上市的背景下，企业纷纷选择提供相关药物的真实世界数据，用于扩增儿童用药适应症。但真实世界证据用于药品说明书变更的价值不限于此，还可用于增加或修改现阶段适应症、改变剂量和给药方案、调整用药途径、添加实效比较研究结果、补充安全性和有效性信息以及其他修改。因此，真实世界数据相较于RCT，是已上市药物进行说明书变更申请时更具性价比的研究路径。

4.提高创新药物利用率

近年来，创新药物研发难度不断加大，加之临床未满足用药需求缺口亟待补充，使得创新药物成为“稀缺资源”。在此背景下，挖掘创新药物的救治潜力，使其能够发挥出最大价值无疑是当务之急。受试验设计、市场策略及科研成本因素限制，大多数创新药物仅针对少数适应症开展临床试验，其治疗其他疾病领域的潜力有待进一步研究。企业多会在产品上市后继续开展其他适应症临床试验，但对于适应症单一、市场规模有限、市场渗透率不高的品种来说，并非所有企业都能担负起开展其他适应症临床试验的巨额科研支出。

因此，通过真实世界数据为创新药物获取治疗更多适应症的安全有效性证据，可以在避免因进行过多RCT试验造成巨额科研费用的同时，实现挖掘创新药物更多潜力的目的。

5.透析市场竞争格局

近年来，以抗肿瘤药为首的创新药物有如雨后春笋般获批上市，这导致部分治疗领域存在大量的过度重复品种，对临床用药选择造成困扰。基于真实世界数据，可以深度研究治疗领域，通过选择不同竞品进行多重比较，弥补临床试验对参照方案的选择局限性，最大程度还原自家产品对比同类竞品在真实用药环境中药效的相对优势。同时，对于企业来说，可以通过开展临床现有同类/近似品种的真实世界研究，在确定拟研发品种前精准预测待开发品种的市场潜力，做到知己知彼，及时止损。

（作者来自沈阳药科大学）

C.挖潜深化应用新场景

近年来，随着国家药品集中带量采购政策进入常态化，以医药代表推销自家产品为主的市场竞争格局被打破，各企业纷纷将销售支出削减用作药品的科研费用，并进行学术推广。企业收集产品上市后临床使用的真实世界数据开展上市后研究，得出其真实用药环境的药效优势，以此作为与市售同类产品进行竞争的筹码。

与会专家普遍认为，在集采大背景下，真实世界证据已然成为企业参与市场竞争的新宠，竞争模式变得愈发清澈透明，这对于推进我国医疗市场良性竞争有着极为重要的意义。此外，真实世界数据在药物入医保、院内应用及上市后持续评价等方面也大有可为。

观点1：精准“保送”孤儿药、创新药

罕见病患者基数小、受试者招募困难等，导致其难以开展标准的RCT试验。FDA、EMA和NMPA等各国监管部门已允许罕见病药物通过提交单臂临床试验、PCT等次级证据材料申请获批。放宽罕见病药物上市申请的申报材料要求虽可解决临床未满足用药需求，但也提高了治疗效果不佳，甚至造成病情恶化的风险。医保支付方对目录内药品疗效有极高的要求，对于价格高昂却缺乏足够的安全有效性证据，且长期稳定性不明的创新药物，医保局面临纳入目录以降低患者疾病负担与目录内药品发生重大公共卫生事件风险提高的矛盾。

国家医保局成立以来，基于价值定价（Valve-based pricing，VBP）成为创新药物医保准入的决策标准。

在RCT试验无法满足VBP的要求时，通过开展创新药物真实世界再评价研究，通过持续监测患者用药的健康状况来收集更多安全有效性证据，可以在验证非RCT试验结果的同时，向医保支付方提供长期用药安全有效性证据。此外，利用真实世界数据开展罕见病药物卫生技术评估，使用市场销售数据、患者报告结局、患者用药依从性数据等对罕见病药物的经济性、依从性、适宜性等价值进行全面量化。

天津大学吴晶教授表示，目前对于创新药物的药物经济学研究存在诸多问题，其中成本效果分析和预算影响分析模型中的参数值选择是难点之一。基于RCT的药物经济学研究是piggy-back分析，其优点在于：内部真实性好，混杂偏倚小，因此结果更易被解释；但由于创新药物作用机制新颖、上市时间短，其成本、市场份额、不良反应、患者健康获益数据仍需要从临床试验外的相关文献及专家咨询中获取，因此会造成外推效果差，缺乏可信成本等证据，无法反映真实的患者治疗过程。并且，基于RCT的CEA对于医保支付方存在较大的不确定性。

真实世界数据可为药物经济学研究提供基于临床用药的销售数据、患者报告结局等临床试验等渠道无法准确获取的参数值，提高药物经济学模型的分析结果可信度，为医保支付方报销决策提供更高质量的证据。

观点2：提高创新药院内接受度

随着国家医保局对创新药医保准入的支持力度不断增强，创新药物国家医保目录谈判成功率逐年提升。但对于相关企业而言，进入医保目录只是成功的第一步，获得医疗机构的广泛认可、提高医护人员的接受度才是保证药品销量的关键。

以诺西那生钠为例，国家卫健委药物与卫生技术综合评估中心赵琨研究员指出，其在2021年成功谈判准入医保目录后并未在医疗机构实现广泛使用，原因在于其使用方式复杂，缺乏基于大样本的安全有效性证据支持，多数医疗机构担心引发重大医疗事故而拒绝使用诺西那生钠。可见，对于上市时间短、使用程序复杂的创新药物，医疗机构多持保守态度，尤其是通过非RCT试验获批附条件上市的创新药。基于真实世界数据开展创新药上市后再评价研究可以在引导医护人员合理用药的同时，为医疗机构提供更多基于真实用药环境的药品疗效证据，让新药获得医疗机构的广泛认可。

此外，基于真实世界数据开展更多临床研究可以保持与KOL（Key opinion leader）的长期紧密联系，有助于提升企业形象，进而提高企业全产业链品种在院销量。

观点3：降低虚假宣传可能性

四川大学华西医院孙鑫教授提到，新药不一定是创新药，临床试验的局限性使得部分市售新药的临床疗效与企业宣称的疗效不符，但凭其企业强大的销售团队仍在市场占有一席之地。药品监管机构、医保支付方和医疗机构可以利用真实世界数据开展上市后再评价，对价格高、实际疗效差的品种进行价格调整、成分改良甚至退市处理。

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