抗抑郁1类创新药盐酸托鲁地文拉法辛缓释片获准上市，揭示出——

11月3日，国家药监局官网公布，绿叶制药集团申报的我国首个自主研发、拥有自主知识产权的化药1类抗抑郁创新药盐酸托鲁地文拉法辛缓释片获准上市。几天前，南京医科大学的研究团队宣布重大发现，该团队已开发出快速抗抑郁药物的新靶点，并合成能快速起效的候选抗抑郁先导化合物，能克服现有抗抑郁药的多个副作用，有望成为新一代抗抑郁药物的候选药物。

多年来，在我国抗抑郁药产业价值链中，国内企业长期处在附加值低的底端，这一窘境随着首个抗抑郁1类新药的上市开始有了向研发设计、知识产权及品牌、市场等左右两端高附加值攀升的迹象。抗抑郁药物研发领域的乐观进展，揭示出国内药物专利价值转化体系潜力有待进一步深挖。

绿叶范本厚积薄发

据悉，盐酸托鲁地文拉法辛临床前作用机制研究证明，其为5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRI）。与现有抑制剂相比，SNDRI增加对DA的干预，可实现治疗作用相互协同，更全面缓解抑郁症患者不同维度的症状，同时拮抗5-HT水平增加带来的DA能下降引起的副作用。用绿叶制药集团非临床研究部副总裁、新药发现研究部负责人田京伟博士的话说，“抑郁症有着复杂且多元的症状表现，通过多靶点的干预治疗可实现更好的疗效和安全性。”

尽管如此，在全球范围内，治疗抑郁症的研究一直进展缓慢。基于“单胺假说”开发的一线抗抑郁药虽上市至今仍风靡全球，但30多年来临床研究并无新突破，延迟起效的痛点急需寻找快速起效的抗抑郁新策略。

值得思考的是，全球抗抑郁药项目中，IND以上研发阶段的药物占比仅为3%。从另一个维度分析，截至目前，全球范围内抗抑郁症药相关专利申请约9.8万件，排名前五的技术来源国分别是：美国申请2.4万件专利，排名第一；法德日次之；位列第五的中国申请专利达5900多件，其中绿叶制药集团申请专利达900多件。可见，抗抑郁药物专利申请总量快速增长，但我国专利申请主体多是高校或研究机构，且申请专利的授权率、多国申请率和可转化率均较低。

攀折专利转化果实

“很多专利未能给药物创新发展提供足够的支持。”中国工程院院士杨宝峰指出，解决转化问题的重要手段是坚持科学的原创性与学科的交叉性。开展靶向药及生物药的源头创新均需把基础研究、转化医学、产业研究、人才培养策略等结合起来良性发展。

事实上，当前国内专利成果转化能力不足，多为源头创新缺乏所致，这是医药产业“微笑曲线”面对的共性考题。近日，国家层面深入实施《关于强化知识产权保护的意见》推进计划，鼓励高水平创新，推动产业向价值链两端阶跃。以抗抑郁药为例，国内市场份额多为进口药物占据，除绿叶制药外，石药集团、华海药业、信立泰等企业也在布局。目前国内市场上抗抑郁药有30余种，但近十年在国内获批上市的药物仅有盐酸米那普仑、阿戈美拉汀和氢溴酸伏硫西汀等，进一步提高专利转化颇为紧迫。

重构竞争“专利”视角

抗抑郁药研发的变化也在终端市场打破传统格局：在1类创新药盐酸托鲁地文拉法辛缓释片获批前，国内已有多个抗抑郁药仿制药（含首仿）过评，如草酸艾司西酞普兰片和盐酸度洛西汀肠溶胶囊，过评企业数各达11家，进口药品原有的“铁三角”格局被打破。据米内网数据，2022年上半年中国公立医疗机构终端抗抑郁药产品TOP10中，山东京卫制药已跻身榜眼，豪森药业、华海药业等的产品快速增长。目前8个抗抑郁药已在集采序列。换言之，过评仿制药的集体冲锋与创新药的陆续突围正在改变价值曲线。

重庆大学药学院教授贺耘认为，创新改变竞争格局是一个长期的沉淀过程。除源头创新外，药物递送技术也成为近年新药研发的热点，并得到前所未有的发展。“药效、PK、毒性等会严重影响到药物的临床使用，是导致药物研发失败的主要原因。”他分析道，集采背景下，改良式创新也是一种策略。如临床上药物口服制剂吸收也面临诸多挑战，需要跨越溶解性、渗透性、首过代谢三重壁垒，递送技术创新就能很好地解决痛点。

集采全面扩围，补齐“微笑曲线”关键环节也需剑走偏锋。需清醒认识到，源头创新凤毛麟角，从美国每年批准的新活性实体来看，近年首创机制新药一直保持着1/3份额的水平。也有专家认为，通过专利视角来跟踪相关首创机制新药项目的研发进展，也是企业抢跑新赛道的重要策略之一。包括：在对相同靶点开发时，也可以进行差异化开发。在这个过程中，应充分考虑企业本身的内力。

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