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RNA疗法开发火热

发布时间:2022-11-02 16:42:03作者:药晨江来源:医药经济报

目前,许多涉及siRNA、ASO、核酶、mRNA、适配体和CRISPR/Cas的基于RNA的疗法已经开发出来,并正在各种疾病中进行临床试验。

SiRNA:SiRNA疗法正在多种癌症治疗中进行测试。如与化疗药物(如吉西他滨和nab紫杉醇)联合治疗局部晚期胰腺癌患者的siG12D-LODE;在肾上腺皮质癌(ACC)中显示出一定的肿瘤抑制作用的TKM-080301;与吉西他滨联合治疗局部晚期或转移性胰腺癌显示出良好的安全性和耐受性的Atu027。除了癌症领域,SiRNA在其他疾病领域的应用也在积极开发中,如年龄相关性黄斑病变、视神经萎缩、乙肝和特发性肺纤维化领域的SiRNA疗法均展现出良好的应用前景。

ASO:ASO在眼部疾病治疗及许多临床前和临床试验中都显示了有希望的结果。Leber先天性黑矇(LCA)由于包括中心体蛋白290(CEP290)在内的各种基因的内含子突变,导致视网膜营养不良,引起青少年失明或严重视力损害。QR-110是一种单链、硫代磷酸化、2′O-甲基修饰的剪接调节RNA寡核苷酸,用于靶向CEP290。临床研究显示,玻璃体内注射QR-110可以重建LCA患者成纤维细胞中的CEP290水平,并具有良好的耐受性和安全性。

适配体:适配体形成形状的能力提供了对目标的高亲和力和极好的特异性,由于其作用模式与抗体相似,适配体也被称为化学抗体。目前,多种适配体已进入各种疾病的临床试验,如黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和慢性炎症性疾病。

核酶:RPI.4610(Angiozyme)是一种化学稳定的抗VEGFR-1核酶,与卡铂和紫杉醇联合用于晚期实体瘤患者,已证明具有良好的安全性、生物利用度和肿瘤定位能力。然而,它未能在转移性乳腺癌患者中证明临床疗效。OZ1是tat-vpr特异性抗HIV核酶,在临床试验中显示CD4+淋巴细胞显著增加,表明细胞递送的基因转移在维持核酶的安全性和活性方面同样可靠。

尽管在许多临床试验中取得了成功,但也有一些研究报告表明核酶缺乏有效性和安全性,例如胃肠道癌患者中靶向人类端粒酶逆转录酶(hTERT)编码RNA的Ad5CRT、转移性乳腺癌患者中的血管酶或嵌合核酶。因此,核酶在稳定性、体内活性、共定位、输送到特定细胞以及持续稳定和长期表达方面仍需改进。

mRNA:目前,以mRNA为基础的治疗代表了一个相对新颖和高效的药物类别。mRNA疫苗在治疗不同类型的恶性肿瘤和传染病方面的潜在疗效,这些疾病中传统的疫苗策略不能引起保护性免疫反应。

CRISPR/Cas9:CRISPR- Cas9系统是一种细菌防御机制,利用引导RNA(gRNA)介导DNA内切酶Cas9在靶DNA中引入位点特异性断裂。

这种DNA编辑能力使得CRISPR-Cas9通过合成sgRNA在基因组修饰中用作RNA治疗剂,用于生物和治疗应用。许多研究表明CRISPR/Cas9可用于治疗遗传性疾病,如囊性纤维化(CF)、杜氏肌营养不良症(DMD)、血红蛋白病以及HIV和β-地中海贫血。尽管这些研究为未来的CRISPR-Cas9临床试验提供了基础,但在CRISPR-Cas9进一步应用于临床试验和随后的治疗之前,仍有一些挑战有待解决,包括向靶细胞递送基因编辑工具可能的靶外效应。此外,在将CRISPR-Cas9转化为治疗应用之前,还需要考虑CRISPR-Cas9的伦理问题和种系应用。

总之,近年来,以RNA为基础的疗法逐渐成为各种疾病的潜在干预策略。一般来说,RNA疗法根据其作用方式和使用的分子分为不同的类别。许多RNA疗法已被开发用于各种疾病,并且在许多临床前和临床研究中获得富有希望的结果,其中mRNA疫苗成为目前最火热的研究领域之一。不过目前基于RNA的疗法依然存在许多障碍,包括递送系统在内的许多方面仍需要进行深入研究和开发,然而不可否认,未来十年属于RNA治疗的时代终将到来。


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