10月21日，美国FDA发布了《针对神经退行性疾病的基因疗法指南》（以下简称《指南》），为开发相关产品的生物制药公司提供化学、生产和控制（CMC）、临床前研究以及临床试验设计等方面的指导。

《指南》以2021年1月的指南草案为基础，同意了行业反馈的一些要求，包括修改指南草案中关于使用交叉试验的语言，提供了更多关于使用可比性研究评估批准后生产变更对产品影响的详细信息，并取消了与残留产品相关的杂质限度。

删除10ng残留限制

FDA在这份16页的《指南》中，就CMC方面指出“建议申办人仔细考虑用于制造病毒载体的细胞系的特征，这些特征可能会影响最终产品的安全性（例如致瘤序列的存在）”，并限制残留的宿主细胞DNA水平和DNA大小。

此前，指南草案建议用于治疗神经退行性疾病的基因治疗载体“不要在致瘤细胞系中生长，如果可能的话，残留宿主细胞DNA水平应设置为低于10ng/剂”。之后，瑞士龙沙集团以及诺华、辉瑞等药企对草案提出质疑并提交反馈意见。辉瑞在2021年4月的反馈意见中指出，“鉴于大量证据表明，这对于腺相关病毒（AAV）的生产是不可行的，建议去除固定的数字。”《指南》删除了草案中的10ng残留限制。

建议试验长期随访

关于临床试验方面的考量，定稿指南新增了草案中未出现的“随访时间”部分，FDA指出，“提供有关基因治疗产品安全性和有效性的足够信息所需的随访时间，取决于基因治疗产品的许多方面，包括载体持久性、基因组整合和转基因活性以及随访的目标（例如安全性与临床效果的持久性）。除了监测安全性外，建议进行长期随访以评估临床效果的持久性。”

增加可比详细信息

此前，业界要求指南提供更多关于申办人在进行批准后生产变更后应如何评估产品可比性的详细信息。《指南》指出，“可比性研究的范围应取决于生产变更、分析方法检测产品变化的能力以及临床开发阶段。在与FDA讨论了拟议的可比性方案和生产变更后，申办人应准备好进行可比性研究。保留足够的样品（例如，过程物料、原料药、原料药中间体和制剂）至关重要。进行可比性研究后，申办人应提交来自可比性研究的数据作为对IND的增补。”而指南草案提供的关于评估可比性的信息非常有限。

淡化交叉设计场景

关于交叉设计方面的变化，草案解释，“当可以清楚地确定疾病进展时，也可以在此类试验中考虑交叉设计。”但《指南》删除了这句话，并指出，“在适当情况下，可以在并行对照试验中考虑交叉设计，以允许对照组患者在完成试验的随机对照部分后接受基因治疗产品。为了进行额外的预先指定的有效性评估，建议在开放标签延长器内，患者、研究者、现场人员和现场监察员对随机治疗期的治疗组分配保持盲态。”

（作者：识林-苜蓿；来源：识林知识平台）

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