10·20世界骨质疏松日：巩固一生，“赢”战骨折

骨质疏松症（OP）可发生于各年龄段，素有“沉默的杀手”之称，绝经和增龄是原发性骨质疏松的最主要两大高危因素，据统计全世界约有两亿人患有OP，我国患病率显著高于欧美国家。随着老龄化时代的到来，OP导致的骨折发病率也明显增高，但还有很多人对OP治疗的认识还停留在补充维生素D及钙剂等基础治疗上，而随着对OP关注度的提升，OP药物研发不断触达新的疆域，可供选择的抗OP药物也更加丰富、方便和高效。

里程碑药物

回顾抗OP药物的发展历程，可以追溯到20世纪40年代，Albright等首先证实雌激素可以逆转OP女性绝经期或卵巢切除术后出现的负钙平衡。至20世纪80年代末，临床能为绝经后OP女性提供雌激素替代品、降钙素及维生素D等药物治疗。2000年被认为是抗OP药物发展的分水岭，抑制骨吸收、促进骨形成或兼具双重作用的药物不断被发现并应用于临床，为抗OP治疗提供了更多安全有效的手段。目前临床应用的抗骨质疏松药物主要有：双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、特立帕肽和阿巴洛肽、地舒单抗、romosozumab等。

在Fuller Albright确立了雌激素在调节女性骨代谢方面的关键作用之后，妇女健康干预研究（Women’s Health Initiative，WHI）将马雌激素和醋酸甲羟孕酮用于50～79岁绝经后妇女，进一步探索雌激素用于OP的疗效和不良反应。结果发现，虽然雌激素能使骨骼多个部位的骨密度增加，降低骨折风险达24%，但也能增加心血管事件和乳腺癌的发生风险，这也使激素补充治疗受到质疑。

降钙素是从鱼体内提取的活性物质，其止痛效果比较好，但增加骨密度有限，由于过敏反应以及导致癌症发病率增加，目前比较少用。

双膦酸盐治疗OP的临床应用发展始于20世纪90年代，先后经历了三代发展。第一代的代表性药物是依替膦酸钠、氯膦酸二钠；第二代产品的代表性药物是帕米膦酸钠、伊班膦酸钠；第三代产品的代表性药物是阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、英卡膦酸钠。Reclast/Aclasta（唑来膦酸）是诺华开发的全球第4个上市的用于治疗OP的双膦酸盐类药物。该产品的剂型主要为静脉注射剂，其一年注射1次的给药频率极大方便了患者，相关临床试验也证明了该药的有效性。

SERMs如雷洛昔芬，是通过药物化学方法由雌激素演变而来的，发挥类雌激素的作用，抑制骨吸收；在乳腺和子宫发挥抗雌激素的作用，不刺激、不影响乳腺和子宫。雷洛昔芬可降低椎体骨折风险，是否能降低非椎体和髋部骨折效果尚不明确。该类药物由于治疗效果的局限性，未能在临床广泛应用。

甲状旁腺激素（PTH）类似物如特立帕肽，是PTH的活性片段，该药物是礼来公司以大肠埃希菌为宿主研发的一种PTH衍生物，2002年获批在美国上市，2011年获批在国内销售。2021年12月，信立泰长效特立帕肽已完成Ⅲ期临床所有患者入组，有望实现每周1次注射给药，提高患者用药便利性。

地舒单抗（denosumab）于2010年获得欧盟委员会及美国FDA的批准，成为国际上首个通过基础骨生物学研究发现用于治疗OP的单克隆抗体。该药每6个月皮下注射60mg，用于治疗骨折高风险的绝经后OP，显著的疗效及安全性使其迅速成为抗OP的一线药物。

romosozumab目前国内未上市，是针对骨硬化蛋白的单克隆抗体，于2019年4月通过美国FDA的审核，批准用于治疗有OP骨折史、伴多个骨折危险因素或经其他药物治疗失败（或药物不耐受）的绝经后OP。2021年，romosozumab为安进斩获1.01亿美元销售额。romosozumab具有双重作用：既能刺激成骨细胞，也能抑制破骨细胞，不过，由于Ⅲ期ARCH试验数据引发的一个关于心脏安全性的意外问题，该药在美国和欧盟仅被批准用于一个较窄的高危人群，且药物标签包含提示潜在心脏副作用的信息。

研发新方向

对骨生物学的不断理解持续推动OP的药物研发，目前，全球OP治疗领域的用药已逐渐转向多肽、单抗等靶向性高、疗效和安全性更好的大分子药物。

blosozumab是人工合成的IgG型单克隆硬化蛋白抗体，用于绝经后和男性OP的治疗，目前处于临床试验Ⅱ期，单剂量试验及后续的临床试验结果与romosozumab相似，同时治疗过程中也表现出骨形成与骨吸收的不平行性；另一种硬化蛋白的单克隆抗体setrusumab有望成为成人低碱性磷酸酶症及成骨不全的治疗药物。

破骨细胞分泌的组织蛋白酶K能引起Ⅰ型胶原蛋白的有效降解。组织蛋白酶K抑制剂可改善椎体和髋部的骨强度，与其他抗骨吸收药物相比，减少骨吸收指标的能力相当，而减少骨形成指标的能力相对较弱。这些优势引起了国内外学者的极大关注。Ⅰ期临床试验显示，balicatib呈剂量依赖性地增加腰椎和髋部骨骼密度，并降低骨吸收相关指标，但由于受试者出现硬斑样皮肤硬化症状，基于安全考虑停止了该药物的研究。odanacatib的Ⅲ期临床试验则因其导致房颤以及中风的风险而使研发终止。

对于Medivir公司的CTSK拮抗剂MIV-711，2018年Biljana Rizoska等采用重组酶法和分化人破骨细胞体外培养方法评价MIV-711的活性和选择性。结果显示MIV-711是一种有效的选择性组织蛋白酶K抑制剂，对猴和人的骨和软骨降解的生物标志物具有剂量依赖性作用，MIV-711有望治疗人类骨和软骨相关疾病，如骨性关节炎。2020年关于MIV-711的一项随机对照试验显示，MIV-711对疼痛的治疗效果并不优于安慰剂，但可显著减少骨和软骨的进展，安全性可靠，这种治疗值得进一步评估作为一种疾病改善性骨关节炎药物。MIV-711最终能否打破CTSK拮抗剂抗OP困局有待观望。

困境及展望

近年来，抗OP治疗在抑制骨吸收、促进骨形成以及兼具双重作用方面的药物日益丰富，为临床不同病因、不同程度OP患者有针对性的治疗创造了条件。然而，无论是药物的研发还是临床应用，仍然面对一些尚未解决的问题。

如组织蛋白酶K抑制剂减少骨吸收的同时对骨形成的影响较少，这使该类药物的前景备受期待，但干扰骨外其他组织表达蛋白酶K这一潜在风险又制约了其深入研发的开展。

在促进骨形成作用方面，PTH类似物如特立帕肽的最大问题是每天要打一次针，患者依从性差，最多两年的应用时间也限制了其长期应用，还有导致骨肉瘤的风险，或许可在开发新剂型如口服制剂、长效贴皮制剂以及分段和持续应用的疗效评估方面进行深入探讨。今年1月份，FDA 批准从OP药物Tymlos（abaloparatide，阿巴洛肽）的标签中删除肉骨瘤的黑框警告，据悉，FDA审查了与该药物和更广泛类别的PTH药物长期上市后数据作出该决定。这也使我们对PTH类似物的应用信心得到加强。

另外还有地诺单抗停药后的骨量迅速丢失能否通过序贯双膦酸盐得以纠正、抗骨吸收及促骨形成双重作用机制，尚需更多研究去阐明。

相信随着我们对OP的关注度及研究的逐年深入，与OP相关的新靶点新通路药物会被逐渐开发出来，制服这个“沉默杀手”。

相关<<<

抗OP“明星”地舒单抗国内仿制动态

地舒单抗（denosumab）从研发、获批至应用，获得了广泛认可且获奖无数，2009年作为新型抗OP药物被评为2009年度十大医疗突破之一，2010年获得伦敦Scrip Awards最佳年度创新药物奖，并赢得2011年盖伦奖。denosumab的发现是OP药物研发的一个重要里程碑，进一步填补了临床的治疗需求。

该药由安进公司研发上市，根据适应症不同，有两个规格的产品，其中，以商品名Prolia获批的60mg/ml规格用于绝经后OP。是首个获批针对特异性靶向核因子κ-B受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，以抑制破骨细胞为主。2020年6月，国家药监局批准Prolia（普罗力）用于骨折高风险的绝经后妇女的OP治疗。同月，CDE发布了《地舒单抗注射液生物类似药（骨质疏松适应症）临床试验设计指导原则（征求意见稿）》，讨论地舒单抗注射液用于“骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症”的生物类似物临床试验设计相关问题。随着地舒单抗原研产品各项专利陆续到期，国内多家制药企业开始启动地舒单抗生物类似药的研发。

目前，国内多达15家企业在布局地舒单抗生物类似药。随着denosumab专利到期时间的逼近，相信会有越来越多制药企业加入到这个队伍。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。