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驯服情绪黑狗 擦亮抑郁之灰

发布时间:2022-10-10 10:37:17来源:医药经济报

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——世界精神卫生日聚焦全球抑郁药新格局

在插画师马修·约翰斯通眼中,抑郁症如一只黑狗,每当它出现,整个世界都变灰了。

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世界卫生组织曾预测,到2030年,重度抑郁症将成为全球疾病负担的主要原因。显然,我们有必要对这种疾病进行适当和有效的治疗。

重度抑郁症的药物治疗大多基于单胺能系统的药物,这些药物开启了治疗情绪障碍的重大变革;但随着抑郁症成为一个日益严重的健康问题,这些药物在疗效和接受度方面并没有实现最初的预期。因此,开发新的用以提高疗效的抗抑郁药物的需求和压力与日俱增。 

回顾经典药物研发史

1.第一批抗抑郁药问世

第二次世界大战结束后不久,法国学者P.Charpentier和Rh ne Poulenc合成并测试了一系列吩噻嗪胺,后由药理学家D.Bovet、B.Halpern和R.Ducrot发现吩噻嗪胺之一的异丙嗪可作为镇静剂和可能的抗精神病药。随后法国的罗纳普朗克公司和美国的默沙东公司对其进一步研发。此后异丙嗪在治疗和商业上的成功促使合成了许多修饰的吩噻嗪。最后,在异丙嗪的结构中加入氯,合成了第一种抗精神病药氯丙嗪,这形成了第一批抗抑郁药的发展基础。

异丙嗪、丙嗪和氯丙嗪等氨烷基吩噻嗪在治疗和商业上的成功,激发了研究人员和制药公司对多环吩噻嗪环结构及其氨烷基侧链的分子修饰方面研发的热情。1945年,Hf liger和Schinder合成了化合物G22355,并由正常人类志愿者确认了其由弱抗组胺和温和抗胆碱能发挥的镇静作用。随后,德国的Roland Kuhn试验其抗精神病性能时发现其拥有一些潜在的抗抑郁特性。1957年,在苏黎世召开的世界精神病学协会会议上,Kuhn发表了第一篇关于G22355抗抑郁效果的公开报告,称Kuhn在使用丙咪嗪治疗的不同精神障碍患者时,内源性抑郁、精神和运动障碍患者在治疗1~6周后表现出显著改善。因此,第一个临床有效的三环抗抑郁药(TCA)被发现,并在其首次用于临床的同一年年底,瑞士的一家医药公司以品牌名称Tofranil(丙咪嗪)推出该药并用于临床。

有关伊丙肼的研究与丙咪嗪的研究几乎是平行的,其相关研发的历史始于纽约史坦顿岛的海景医院。至1957年,纽约洛克兰州立医院的精神病学家Nathan S.Kline, Harry P. Loomer和John C.Saunders首次提出了评估伊丙肼对非结核病抑郁症患者疗效的结果。1957年,超过40万名抑郁症患者接受了第一类抗抑郁药物的治疗,伊丙肼由此进入市场。

自此,“抗抑郁药”这一类由伊丙嗪【后来被归类为单胺氧化酶抑制剂(MAOI)】和丙咪嗪(后来被归类为TCA)开创的新药物研发的时代正式来临。

2.“百优解”兴起热潮

起初,氟西汀的理想化是基于著名的血清素抑郁理论,该理论在20世纪60年代得到证实,并得到当时文献的支持。随后,制药公司Eli Lily成立了一个“血清素-抑制研究小组”,由研究人员Fuller、WongMolloy和Rathbun组成,他们在寻找能够选择性抑制血清素再吸收的分子,以最小化副作用,如TCA的心血管毒性和抗胆碱能特性。因此,他们再次从基本的抗组胺开始,并通过修饰苯氧苯丙胺合成了几十种化合物。1972年7月24日,LY-110140(盐酸氟西汀)被证实为所有开发的化合物中最有效和选择性的血清素吸收抑制剂。1987年12月,在一系列临床研究证实氟西汀与TCA一样有效,而且副作用更少之后,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了其临床应用,允许盐酸氟西汀(商品名:百优解)投放市场。

百优解是精神药物历史上使用频率增长最快的药物。1990年,该药是北美使用最广泛的处方药,1994年成为世界上第二大畅销药物(17种)。人们越来越需要一种药物来治疗重度抑郁症,这强烈地刺激了氟西汀和随后的五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的出现和建立。相比之下,在1982年,第一种SSRI药物——齐美利啶在瑞典上市,但由于与使用相关的严重不良反应,即Guillain-Barré综合征,不得不退出市场。然而,与氟西汀一起上市的还有其他4种SSRIs:西酞普兰(Lundbeck,1989年在丹麦上市)、氟伏沙明(Solvay,1983年在瑞士上市)、帕罗西汀(AS Ferrosan, Novo Nordisk,1991年在瑞典上市)和舍曲林(Pfizer,1990年在英国上市)。

因抑郁症就医的人数从1988年的1090万增加到1994年的2043万,所有抗抑郁药物的处方从1988年的4000万增加到10年后的1.2亿。尽管百优解的兴起只是一种心理治疗现象还是与安慰剂的特性有关还存在很大争议,但事实上它确实以一种前所未有的方式出现了,因此这个阶段也被称为“百优解热潮”。

3.20世纪末陷入低谷

尽管SSRIs在20世纪90年代主导了抗抑郁药市场,但并不是所有对这些药物的期望都得到了满足。虽然TCA的不良反应更严重,但SSRIs也有不良反应,例如氟西汀和SSRIs可干扰食欲,引起呕吐和恶心、易怒、焦虑、失眠和头痛。甚至,在特定情况下,它还可诱发帕金森症、躁动、痉挛和抽搐。 

为了减少第一批SSRIs的副作用,20世纪90年代出现了其他抗抑郁药,如文拉法辛、雷波西汀和米氮平。与SSRIs一样,这些新药物引发了不同程度的耐药率和副作用,但疗效没有改善,因此算不上是大的进步。

1937年至今,不断有学者发表对抑郁症治疗后缓解率研究的相关论文,从最初的15%(1937,Hohman LB)到后来的30%(2012,Alharbi KS)、45%(2007,Keks NA,et.al)。造成这些差异的原因之一是所分析样本的差异,但总的来说,这些患者中有很大一部分从未得到完全缓解。因此,以Lehmann HE为代表的很多学者认为,市场上的治疗方法只是降低了症状的频率、持续时间和严重程度,以及自杀死亡率。事实上,在过去的十年中,抗抑郁药物的无效一直是备受争议的话题。然而,世界卫生组织汇编的数据仍然显示TCA和SSRIs都明显比安慰剂更有效。

4.“21世纪的瘟疫”新疗法

氯胺酮最初是以美国密歇根州底特律的帕克·戴维斯公司研发的一种“解离麻醉剂”而由FDA批准上市,被滥用的事实是其作为抗抑郁剂的一个主要阻碍,直至20世纪的最后十年,Moghaddam、Nowak和Skolnick等研究人员的工作奠定了谷氨酸能机制参与抑郁症神经生物学的基础。

至2000年初,《生物精神病学》发表了Berman RM等人的一项开创性研究,首次表明获得快速和持久的抗抑郁效果是可能的,而这种效果可以通过减少一种已经广泛使用的药物氯胺酮的剂量获得。这是在抗抑郁药物发展面临巨大压力的时期出现的,因为抑郁症影响着越来越多人,却没有发现更好的治疗方案。2000年的这一研究成果的发表,标志着氯胺酮在抗抑郁药物发展史上的转变,因为发现了一种治疗“21世纪的瘟疫”,即重度抑郁症的新疗法。

进入老药新用潮时代

抗抑郁药物从诞生至今受到的质疑和研发路上的层层磨难并未能阻止人类征服它的步伐。在线数据库Clinicaltrials.gov上快速搜索显示,截至目前(2022年10月4日),重度抑郁症相关的临床研究有2000多项,除被迫中止的148项外,其余项目中有110个涉及氯胺酮和重度抑郁症的临床试验;99个涉及氟西汀和重度抑郁症的临床试验;62个涉及文拉法辛和重度抑郁症的临床试验。这其中我们以氯胺酮为例来看老药新用带给抗抑郁药研发的新机遇。

从最初合成氯胺酮到2000年Berman等人阐明其抗抑郁作用,花了40多年的时间。Carlos Zarate博士的研究小组所进行的试验是支持氯胺酮如何产生快速和持久效应的主要临床证据,同时也支持氯胺酮对难治性抑郁症有效的机制。在各种各样的动物模型中,一些临床前研究表明,氯胺酮和其他谷氨酰胺调节剂可以促进抗抑郁类药物的作用,因为它们也有助于确定这类药物诱导其行为效应的机制。就目前在线数据库Clinicaltrials.gov上显示的110个涉及氯胺酮和重度抑郁症的临床试验中有31项研究正在进行,这都加强了氯胺酮对抗抑郁药物研究的影响。

值得一提的是,虽然氯胺酮给抑郁症的神经生物学研究带来了新的思路,但它并不是一种神奇的药物。它的滥用风险难以忽视。此外,有必要强调的是,需要进行更多的大规模样本、长期评估、重复剂量、耐受性和安全性评估的研究,以填补我们在使用氯胺酮治疗抑郁症方面的知识空白。尽管由于最有效的剂量、治疗设置和最佳给药途径等不确定因素的存在使我们有理由认为氯胺酮可能永远不会作为真正的抗抑郁药进入市场,但它为潜在的抗抑郁药物的发展铺平了道路,比如,与氯胺酮同为NMDA受体拮抗剂的化合物CPPP-101,606(曲索地尔)、MK-0657等抗重度抑郁研究以及氯胺酮的代谢物作为快速抗抑郁药的研究。

期待百花齐放式未来

在过去的几十年中,抑郁症的研究取得了相当大的进展,但疾病的异质性、治疗的有效性仍是抑郁症治疗的关键挑战,困扰我们的仍然是对抑郁症的认识不够充分导致的相关基础研发和临床试验的失败。除了5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺能途径外,新作用机制可能有助于治疗抑郁症。此外,中医药在治疗抑郁症上所具备的整体观念和辨证论治的特点也使其表现出了抑郁症治疗方面的独特优势。这些新的作用机制、治疗方法也已经展示出希望的苗头。相信通过这种百花齐放式的抗抑郁药研究,会有越来越多的证据帮助人类驯服“抑郁的黑狗”,这既是相关药物研发人员和机构的机遇,也是抑郁症患者未来的新希望。

(作者来自贵州医科大学)



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