近年来，干预核糖核酸（RNA）的输注或注射药物受到了关注，并在几种罕见疾病治疗领域获得批准。现在，一些生物技术初创公司开始转移目标，聚焦口服RNA-靶向小分子药物，期待能获得类似的成功。

机会与挑战

长期以来，由于RNA的易变性，用小分子药物追踪RNA被认为是白费心思。然而，科学的成功往往是偶然的。在过去十年中，默沙东一种在研实验性抗生素被发现可以阻断一种细菌RNA；辉瑞也发现一种能影响调节胆固醇蛋白质翻译的潜在药物。

随着先进测序技术、筛选方法和对RNA的更广泛深入理解，研究人员开始更便利地捕获信使分子的外观，并设计与之相连的药物，以解开小分子目前无法达到疾病靶标的问题，为治疗神经退行性疾病、癌症和其他疾病提出新的方法。

小分子是制药业的基石，构成了市场上大部分药物。但小分子的作用范围有限：人体大约2万个已知基因中约有3000个被认为可作为药物靶点。在基因产生的蛋白质中，只有几百种是现有药物的作用目标。

靶向针对造成疾病相关蛋白的RNA分子给制药商提供了一条新的途径。理论上，这类药物可以阻止潜在有害的蛋白质产生，甚或产生更多有益作用。RNA-靶向小分子药物基于化学（合成）的药物，通常以蛋白质为靶点，阻断或改变其作用方式。由于“身材”优势，可以到达人体的大多数组织，滑入细胞，并与靶点的粗糙部分结合。

不过，该领域也面临重大挑战，例如需要找到正确的RNA序列与靶点，达到预期目标的同时避免副作用或其他健康风险的。

小分子优势

RNA-靶向药物中的RNA干扰（RNAi）已被证明是治疗一系列疾病的有效工具。

由Alnylam制药公司首创的RNA干扰（RNAi）方法涉及使用小的合成RNA分子使某些基因“沉默”，防止它们产生有害蛋白质。目前，Alnylam稳坐RNAi领域的“王位”，包揽了当下获批的5款RNAi药物。

另一方面，尽管在将这类RNA疗法导入人体方面取得了重大进展，但疾病靶点还相对局限，这意味着还有许多疾病尚无法治疗。研究还表明，它们容易引发免疫反应，在某些情况下，难以跨越血脑屏障或进入细胞。

小分子可以帮助解决这些问题。小分子化合物数量巨大，对于制药商而言，有选择余地，比基于核酸的治疗更容易传递，而且因为它们能够口服给药，对患者而言更为方便，基于小分子的“体型”条件也可能更好地透过细胞壁，更容易被身体吸收。

赛道参与者

近年来，一些基于其他RNA技术的药物已经上市，但能够靶向作用的RNA小分子药物才刚刚开始显示其潜力。来自罗氏和PTC公司的药物Evrysdi（risdiplam）口服液于2020年获得批准。risdiplam作为运动神经元2（SMN2）RNA靶向剪接修饰剂，有助于产生脊髓肌萎缩症（SMA）患者缺乏的蛋白质，用于2个月及以上患者的治疗。诺华公司的一种实验性亨廷顿病药物branaplam正在人体试验中，但最近遇到的安全问题可能阻碍其进展。另外还有一些公司的研究开发管道已经成形。

目前至少已经有8家初创公司专注于开发口服RNA-靶向药物。其中一半已经吸引了大型制药公司的目光。

今年7月，Skyhawk Therapeutics与赛诺菲合作开发癌症药物和肿瘤和免疫疾病研究项目。Skyhawk还与默沙东、渤健和Vertex制药达成了协议。据悉，Skyhawk公司有在研项目即将进入临床试验阶段。

2015年由渤健的几名科学家组成的团队发起成立的Arrakis Therapeutics迄今已筹集到1.13亿美元。它的研究首先引起了罗氏和安进的注意，后者通过开发针对多种疾病目标药物的交易，向该公司提供了总计2.65亿美元资金。Arrakis主要将癌症、血脂异常和新冠肺炎抗病毒药物的早期研究项目列为其最优先目标。

Accent Therapeutics专注于癌症研究，成功与阿斯利康和Ipsen签署了合作伙伴关系协议。Accent与Ipsen合作推进的项目都是癌症药物，以影响RNA功能的酶METTL3作为靶点。

2020年年末成立的Remix Therapeutics公司最近刚刚加入该领域。

由斯克里普斯（Scripps）研究所的RNA先驱研究人员组成的Expansion Therapeutics已获得1.35亿美元资金，并得到了包括赛诺菲和诺华在内的众多投资者的支持。Expansion正在寻找治疗肌营养不良和SMA的药物。

Storm Therapeutics、Gotham Therapeutics（去年合并成名为858 Therapeutics的私营生物技术公司）和Twentyeight-Seven也在研究RNA-靶向小分子药物。2021年，Storm与Exelixis建立了癌症药物合作关系。Storm计划在今年年底前启动一种癌症药物的临床试验。

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