阿尔茨海默病（AD）是一种严重的进行性神经退行性疾病，也是最常见的老年痴呆类型。根据国际阿尔茨海默病协会的数据，每3秒钟，全球就增加一位AD患者。目前，全球约有5000万人罹患AD。随着人类平均寿命增加、老年化社会加剧，AD的患病率也在不断上升，预计到2050年，AD患者将增加至1.5亿以上。

AD的具体发病机制仍不完全清楚。此前广泛的研究发现，驻留在大脑中的免疫吞噬细胞小胶质细胞在淀粉样蛋白（Aβ）斑块周围的淀粉样病变中发挥了至关重要的作用。在特定条件下，小胶质细胞可以形成保护屏障，使淀粉样纤维紧密结合，从而降低神经毒性。目前正在研发的一些针对AD的靶向疗法也正是依靠小胶质细胞来清除Aβ斑块。然而今年7月《科学》杂志发表的一项调查显示，用于支持Aβ*56（淀粉样蛋白-β蛋白的寡聚体）导致AD记忆丧失理论的数据可能有严重篡改甚至捏造。目前怀疑暂未得到证实，以下暂未对与之相关的研究进行排除。

每年9月21日是世界阿尔茨海默病日，本文荟萃AD最新研究成果。

里程碑疗法

在2022年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，罗氏Gantenerumab发布了一系列研究结果，其中最吸引人的是一项参照真实世界队列来评估Gantenerumab治疗认知改善的研究。这项研究让业界对高剂量Gantenerumab治疗的认知改善效果有了新的认识。

Gantenerumab是一种全人源IgG1抗体，以亚纳摩尔亲和力与Aβ聚合物上的构象表位结合，通过募集小胶质细胞并激活吞噬作用，来清除各种形式的Aβ聚合物（包括寡聚物、原纤维和斑块）。

Gantenerumab分别于2010年和2014年启动了针对前驱性AD和轻度AD患者的Ⅲ期临床试验SCarlet RoAD（SR）和Marguerite RoAD（MR）。虽然这两项研究均因未能通过中期无效性分析而终止，但探索性分析提示，提高Gantenerumab的剂量或许能够提升疗效。

随后，SR和MR转化为开放标签的扩展研究（OLE），参与者根据此前的用药情况，分不同组别，逐步滴定到每月1200mg Gantenerumab。高剂量的Gantenerumab显示出了强劲的淀粉样斑块清除能力。在OLE阶段，36月时的PET亚组分析显示，80%的患者（30名参与者中的24名）PETAβ降低到阳性阈值以下。说明这些患者大脑中的淀粉样蛋白斑块已经被清除到正常人的水平。

2021年10月，Gantenerumab已获得了FDA突破性疗法认定。

新检测技术

分子精神病学：AD血检男女有别

8月25日报道，近日，由美国加州大学圣地亚哥分校神经科学系Sarah J. Banks领衔的团队发现，虽然男性和女性的血浆p-tau181水平相似，但与男性相比，女性血浆p-tau181水平高与脑葡萄糖代谢较低，脑Aβ和内嗅皮质tau沉积较多，脑脊液（CSF）p-tau181较高，与认知能力下降更快相关。

这个研究结果表明，性别可能会影响血浆p-tau181浓度的临床解释。如果此结果在更大的人群样本中可重复，这项发现对血浆p-tau181作为AD生物标志物和筛选工具，用于预防和治疗性临床试验，将具有重要影响。

Alzhe & Demen：EVs有望作为早期AD标志物

9月14日报道，一篇发表在国际杂志Alzheimer's & Dementia上的研究报告上，来自浙江大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，血浆胞外囊泡（EVs）或许有望作为早期诊断AD的生物标志物，研究人员利用纳米流式细胞仪技术开发出了一种稳定且快速的检测手段，其或能定量测定血浆中神经系统所衍生的胞外囊泡的水平，并能发现新型的外周血中央神经系统所衍生的胞外囊泡相关的标志物NMDAR2A，并以此评估其用于AD的诊断价值。这一技术仅需要来自患者机体少量的血液样本，就能够检查患者血液中多种标志物的改变情况，从而帮助诊断AD。 

多研究进展

Science子刊：安志强团队开发AD新型激动性抗体

9月15日报道，美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心安志强教授团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表研究论文。该团队开发了一种四价TREM2 激动性抗体，在体外和AD小鼠模型中均显示出治疗作用，包括增加小胶质细胞介导的吞噬作用和改善动物认知能力等。研究表明，该抗体介导的 TREM2 靶向治疗可有效减少AD病理学。

这项新研究证明了工程化多价TREM2激动性抗体与转铁蛋白受体（TfR）介导的大脑递送相结合，增强了小胶质细胞功能并减少体外和体内Aβ病理学的可行性。这种抗体工程方法使开发有效治疗AD的靶向TREM2疗法成为可能。

JAMA·神经学：斯坦福大学团队发现两个关键突变

近日，斯坦福大学的Michael D. Greicius领衔的研究团队在JAMA neurology上发表了最新研究结果。他们分析了544384名受试者的数据，结合前期病例对照以及后期队列研究结果，发现了两种罕见的APOE错义突变（ε4的R251G突变与ε3的V236E突变，人群中发生频率均低于0.1%），并证实了这两种突变与AD发病风险降低50%～60%有关。

该研究是目前为止研究APOE ε3（V236E）和APOE ε4（R251G）这两种罕见突变规模最大的临床研究。此外，由于此前没有研究探讨R251G突变对于AD的保护性作用机制，该研究将为APOE和AD相关研究带来新的靶点，为预防甚至治疗AD带来曙光。

JEM：增强大脑神经元形成可能恢复AD小鼠记忆

来自伊利诺伊大学等机构的科学家们通过研究发现，增加AD小鼠机体中新的神经元的产生或能挽救其机体中的记忆缺失。这种新的神经元或能融入存储记忆的神经回路，并恢复其正常功能。这或许表明，增强神经元的产生或许是一种有望治疗AD患者的可行策略。相关结果发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine的研究报告中。 

趣病因假说

感染加速疾病进展 

来自以色列希伯来大学的Tamir BenHur教授团队在《分子神经退行性疾病》杂志发表重磅综述，将感染性因素与传统Aβ理论相融合，提出相应假说：感染可通过细菌Aβ和其他病原体相关分子模式加重AD大脑淀粉样斑块病理的进展，同时AD大脑病理的进展增加了其对感染性物质来源的PAMP神经毒性的易感性，两者的相互作用构成恶性循环，共同导致AD进展。

疱疹病毒与AD相关 

8月2日报道，在一项新的研究中，来自美国塔夫茨大学和英国牛津大学的研究人员利用模拟大脑的三维人类组织培养模型发现，通常引起水痘和带状疱疹的水痘带状疱疹病毒（VZV）可能激活另一种常见病毒——单纯疱疹病毒（HSV），从而启动AD的早期阶段。相关研究结果近期发表在Journal of Alzheimer's Disease（JAD）期刊上。

9月17日报道，来自美国国家衰老研究所的Keenan A. Walker教授团队对巴尔的摩老龄化纵向研究（BLSA）参与者的纵向MRI数据进行分析发现，确诊为症状性人疱疹病毒（sHHV，即出现症状并得到诊断，诊断包括水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒-1或单纯疱疹病毒-2）感染与总白质体积减小相关，尤其是在颞叶，接受抗病毒治疗可以减轻枕部白质体积的减小。

同时，研究人员还发现，尽管sHHV组受试者在基线时有更高的认知分数，但sHHV感染与今后的注意力逐年下降相关。

此外，sHHV感染与血浆GFAP（反应性星形胶质细胞增多症生物标志物）升高有关，但与Aβ42/40（AD生物标志物）和NfL（神经退行性变生物标志物）水平无关。 这些发现表明，尽管sHHV感染与多个神经认知特征有关，如白质体积、星形胶质细胞增多症，但并不能表明sHHV感染和AD之间存在特异性联系，相关研究结果发表于《神经病学》上。

肠道神经毒素促进AD产生 

近日，一项发表在Frontiers in Neurology期刊上的新研究结果揭示肠道细菌产生的神经毒素BF-LPS促进AD产生机制：源自人类胃肠道中的革兰氏阴性细菌脆弱拟杆菌，能够产生一种称为BF-LPS的神经毒素。

来自美国路易斯安那州立大学的研究人员首次报告说，“一般来说，LPS可能是已知的最强效的微生物衍生的促炎性神经毒性糖脂。许多实验室，包括我们自己的实验室，已在受AD影响的人类大脑的神经元内检测到不同形式的LPS。”

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