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靶点如汪洋 AI当罗盘

发布时间:2022-09-19 11:02:49作者:马天 综合编译来源:医药经济报

9月1日,Nature Biotechnology发表文章“Machine learning powers biobank-driven drug discovery”,概述了人工智能(AI)驱动的药物靶点发现前沿案例和进展。制药人员正在以human-first的“无假设”靶点发现方式,将机器学习的全部力量应用于人类组学数据的大规模数据集。


Human first跳出设定


在传统的药物开发中,药企通常从临床前研究中确定和验证的靶点和机制入手。这迫使他们对这些相同的基因或蛋白质是否真的与患者的病症有关联下重注。但是,正在崛起的一批初创公司将机器学习(ML)应用于丰富的临床和分子数据集,而不局限于所谓“有关联”的部分。

Celsius Therapeutics是一家由ML驱动的药物发现公司。3月,Celsius在新获得的8300万美元资金的支持下,根据对患者组织样本的单细胞数据进行ML分析所确定的基因靶点,启动了一项治疗炎症性肠病(IBD)的临床项目。

Verge Genomics利用AI来发现神经退行性疾病的新靶点,在去年12月从包括礼来和默沙东在内的投资者那里获得了9800万美元,旨在今年启动一项针对新靶点的肌萎缩侧索硬化症(ALS)药物的临床试验。

今年1月,总部位于伦敦的BenevolentAI扩大了其与阿斯利康三年的合作范围,以应用该生物技术公司的疾病诊断平台,该平台已经产生了至少3个新的药物靶点。

今年4月,BioAge Labs宣布,他们已经给第一个试验受试者服用了一种旨在治疗肌肉萎缩的药物,该药物是通过AI分析从一个人类衰老研究中的患者队列中收集的临床和组学数据而确定的。

去年10月,Immunai获得了2.15亿美元的C轮融资,通过将人工智能应用于大量的患者免疫学数据来确定新的药物靶点。

总部设在伦敦的Relation Therapeutics在今年6月筹集了2500万美元,以搭建一个基于ML的平台,将单细胞分析与临床洞察力相结合,发现治疗骨病的新靶点。

这些公司将确定药物靶点的重点放在患者来源的数据中,而不是在动物模型或高通量筛选和基于细胞的检测中。

Verge的联合创始人兼首席执行官Alice Zhang说:“我们建立平台的核心思想是在人类身上取得成功,因而我们需要从人类身上着手。”


AI工具助力分析


基因数据推动靶点发现本身并不新鲜,但分析越来越困难。

在过去的20年里,许多药物项目都是由人类基因数据推动的,这些数据主要来自被称为全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)的人口规模调查,这些调查将患者群组的基因特征与健康对照组的基因特征进行比较。更重要的是,庞大的研究生物库和像Genomics England这样的国家公私合作项目的兴起,收集了超过15万人的表型和基因组数据,为药物公司提供了充足的工作材料。

大型生物制药公司已经接受了这种方法。例如,安进在2012年收购了冰岛初创公司deCODE Genetics,以获得该公司的基因组学专业知识和数据资源,包括来自大约50万人的基因组和临床数据。Regeneron和阿斯利康也通过内部研究、与学术界的合作以及国际生物库计划,各自建立了强大的分子和临床数据库,数据量远超100万。

这种规模的数据使得发现对健康和疾病有巨大影响的罕见基因变异变得更加容易。但是,随着这些数据集越来越大,并纳入了基因组以外的其他组学,包括转录组、蛋白质组甚至代谢组数据,对它们进行分析变得更具挑战性。这就是人工智能成为一种强大工具的契机——特别是当人们在数据中寻找可能不那么明显的信号时。

这时,AI可以是一个很强大的工具。Regeneron Genetics Center(再生元遗传学研究中心)的首席数据官Jeffrey Reid说:“AI和ML相当擅长在广泛的变量中寻找真正微妙的非线性信号。”这些信号可以包括与疾病相关的各种类型的数据。

ML分析还可以发现支撑疾病的复杂生理途径,并深入了解为什么某种特定疾病的患者之间存在差异。

AI可以运用于分析的不同阶段实施,包括在最开始,以寻找关键的可操作数据片断,还可以对单个细胞亚型进行分类和定性。


结语


“AI和ML可以是工具包中的一把螺丝刀和一把锤子,但无法取代所有工具。”Zhang说。而且,目前在AI的帮助下确定的第一批靶点尚未在临床试验中得到证实。

不过,除了前文提及的Verge和Celsius,Alchemab预计在2023年底前提交一份NDA;阿斯利康在一个名为MAP3K15的基因中发现了功能缺失的变体,可降低患糖尿病的风险,而不影响身体质量指数……

虽然AI只是药物开发者的一个工具,且更大的效力还有待观察,但其以新方式解决旧问题的能力已让我们充满热情。

(参考资料:Machine learning powers biobank-driven drug discovery)


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