最早获批的选择性雌激素受体降解剂（SERD）是阿斯利康的Faslodex（氟维司群），该药通过注射给药，获得了多项适应症，包括2017年获得的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌。由于注射剂型可能限制SERD的使用范围，行业包括赛诺菲、罗氏、阿斯利康等巨头一直在寻找—种有效的口服药物。然而事实证明，前路并非一片坦途。

今年3月，赛诺菲开发的口服SERD新药amcenestrant在Ⅰ期AMEERA-3临床试验未达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点，彼时便为口服SERD的开发敲响警钟。8月中旬，赛诺菲发布新闻稿，基于一项Ⅲ期试验的中期分析结果，该公司已经停止了对amcenestrant的开发工作。外媒用“将其丢进垃圾桶”这样的言辞形容赛诺菲对该研究“断臂”的决绝。

当天，赛诺菲的股价在开盘时下跌了近6%，对于像赛诺菲这样的大药厂来说，可谓巨大的跌幅，也反映了此次研发失败所产生的重大影响。

赛道频频受挫

赛诺菲远非第一家在口服SERD上遇挫的制药公司。

今年4月，罗氏就遭遇了挫折，在对晚期乳腺癌开展的Ⅱ期acelERA试验中，该公司开发的口服SERD产品giredestrant未能达到改善PFS的主要研究终点。该试验比较了giredestrant与医生选择内分泌单药用于先前治疗过的HR+/HER2-的乳腺癌患者时的疗效。

rintodestrant是G1 Therapeutics公司正在开发的一种口服SERD，用来治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，处于Ⅱ期研发阶段。为了推进该药的开发工作，G1 Therapeutics一直在对该药的合作选项进行评估。但据报道，在考量了相应的研究数据和潜在的合作伙伴之后，G1 Therapeutics已经终止了相关计划。

不甘永久退出

这是否表示，口服SERD已成为抗癌药物开发的“死胡同”？

赛诺菲研发主管John Reed认为：“到目前为止，口服SERD都没有取得压倒性的数据优势。”

他表示，有关SERD的临床前研究支持这样一种理论：与试图降低激素受体（比如芳香化酶抑制剂）发出的信号传导等传统方法相比，降低雌激素受体水平可以产生更加强大的临床活性。但是，目前从人体试验得出的结果并没有达到研究人员期待的效果。

Reed补充说：“至少到目前为止，这个治疗领域的研发结果都有点索然无味。”这意味着赛诺菲可能会永远退出SERD赛道。

对任何一家制药公司而言，失去一只实验性Ⅲ期抗癌候选药物都是不小的打击，这使得赛诺菲在Ⅲ期研发线中只剩下一项新的肿瘤学资产，即抗体—药物偶联物（ADC）tusamitamabravtansine，该药正在接受用于非小细胞肺癌治疗的研究。SVB证券公司分析师在一份研究报告中指出，如果算上赛诺菲具有潜力的多发性硬化症药物tolebrutinib最近遭遇部分临床试验暂停，停止开发amcenestrant对该公司的研发生产力和营收增长前景来说是不利的。

但是，Reed坚持认为，放弃amcenestrant并不会让赛诺菲的肿瘤学战略偏离正常的轨道太远。他说，无论如何，公司正在这一领域重建其产品系列。自从赛诺菲在肿瘤学领域真正建立起规模以来，其已有十几只分子化合物处于开发中，虽然大部分还处于早期阶段。至于其ADC药物tusamitamab，有关研究数据将在2023年第一季度发布，这让赛诺菲有机会重新振作起来。

对于罗氏而言，此前giredestrant在对绝经后妇女HR+/HER2-早期乳腺癌开展的coopERA研究中获得了积极的结果：当用作新辅助治疗手段（手术前）治疗先前未接受过治疗的患者时，giredestrant表现优于阿那曲唑（anastrozole）。

罗氏指出，giredestrant 还在其他研究中作为晚期乳腺癌和早期乳腺癌的一线疗法，包括Ⅲ期研究，该药物在ER+和HER2+乳腺癌、转移性ER+乳腺癌以及作为ER+乳腺癌的佐剂进行测试，预计将在2025年之后提交监管文件。

低迷也有亮点

药企也并非单靠执念坚守口服SERD领域。Menarini公司研发的口服SERD产品elacestrant目前正处于后期Emerald试验阶段。迄今为止的试验表明，这只治疗药物可能对雌激素受体1 （ESR1）突变患者最为有效。这似乎为低迷的口服SERD研发之路点亮了一盏灯。

6月22日，Menarini集团和Radius Health公司宣布，在Radius的支持下，Menarini已经通过其位于纽约的子公司Stemline Therapeutics向FDA提交了elacestrant的新药申请（NDA），以期使用这只药物来治疗ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。

NDA材料的提交基于EMERALD 研究所取得的积极的Ⅲ期试验数据（已于2021年10月20日宣布）：EMERALD研究达到了两个主要终点，即总体患者群的PFS以及ESR1突变亚组群的PFS。Menarini声称，elacestrant将成为首个用于ER+/HER-晚期或转移性乳腺癌二线和三线治疗的口服SERD。

Menarini是一家意大利制药集团，2021年10月，它和Radius就研发和商业化应用推广elacestrant签署了正式的独家全球授权协议。作为协议的一部分，Menarini最初向Radiu支付了3000万美元的预付款。

去年10月，elacestrant 公布的第一批数据吸引了投资者。数据显示，该药在一项针对ER+/HER2-乳腺癌患者的研究中达到了两个主要终点。它在总体患者群中的PFS和ESR1突变患者的PFS方面超过了标准治疗方法。但是，两个月之后的情况相对不是那么乐观。投资者注意到，EMERALD研究的更完整数据集显示，该药对于携带ESR1突变的患者这一亚组，疗效要高得多。该亚组占47%，也就是参与这项研究的466名患者中的220名。

与总体患者群接受的标准治疗相比，使用该药治疗后进展或死亡的风险降低了30%。但是，这一数据在ESR1突变亚组中上升至45%。Radius当时报告说，在整个研究中，中位无进展生存期延长了2.79个月，而标准治疗则为1.91个月。

8月11日，Menarini表示，FDA将在2023年2月17日这一PDUFA日期之前对该药做出审批决定。Menarini还在今年7月份向欧洲监管部门提交了类似的申请。

国内研发进展

国内药企恒瑞医药、先声药业、益方生物都曾参与口服SERD赛道竞争。但恒瑞医药已经终止相关研发。

2021年12月28日，先声药业自主研发的用于治疗ER+/HER2-型乳腺癌的新一代口服SERD产品SCR-6852胶囊（研发代号：SIM0270）临床试验申请（IND）获国家药品监督管理局批准。

益方生物针对乳腺癌的一款靶向药D-0502也属于口服SERD，目前正在中国和美国同步开展国际多中心临床试验，并已于2021年10月获得CDE同意开展注册性Ⅲ期临床试验。该药在临床前研究和临床试验显示出优异的抗肿瘤活性及安全性，为口服SERD靶向药领域的有力竞争者。

从行业情况来看，目前市场还无口服SERD靶向药物获批上市，唯一获批上市的SERD靶向药氟维司群（Fulvestrant）需肌肉注射，2019年全球销售额约9亿美元（约61.5亿元人民币），但其专利期已过，目前国内杭州九源、正大天晴等企业的仿制药已上市。

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