近日，中国工程院院士、北京大学医学部教授庄辉在肝病新药联盟前沿论坛上，对多种肝病流行情况进行解析，并指出肝病临床领域未被满足的需求，给肝病药物研发描绘了广阔前景。

我国肝病流行现状

近20年来，我国慢性肝病的病因发生了变迁：病毒性肝病的比例下降，非病毒性肝病的比例上升，如慢性乙肝占比由1999年的57.4%降至2017年的53.3%；非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）则由5.0%升至7.0%；酒精性肝病由1999年的13.1%升至2017年的16.3%。其主要原因是：（1） 急性病毒性肝炎的发病率明显下降，特别是急性乙肝和丙肝的发病率下降更为显著；（2） 非病毒性肝病的发病率显著升高，如酒精性肝病的流行率由2000年的2.3%上升至2016年的8.7%；药物性肝损伤的估计发病率由2012年的21.4/10万，升至2014年的26.0/10万；NAFLD发病率也有明显上升；（3） 由于诊断技术的发展和提高，原来少见的遗传相关性肝病有更多的病例被发现。

虽然我国对病毒性肝炎的防治取得了很大成绩，各型病毒性肝炎的流行率均有显著下降，但由于存量大，加之人口基数大，慢性乙肝、丙肝、丁肝的病例数均居全球之首。据2019年全球疾病负担数据，我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率为7.8%，慢性乙肝病毒感染者约1亿例；丙肝病毒RNA的流行率为0.7%，丙肝患者约849万例；HBsAg阳性者中抗-HDV流行率为2%~5%，估计丁肝患者约1000万例，占全球1/5；戊肝年龄标化发病率为380.34/10万，仅次于印度、巴基斯坦、孟加拉国和中非。

现在，我国NAFLD的流行率为17.2%，估计到2030年将增至3.146亿例；酒精性肝病的流行率为5%～7.5%；药物性肝损伤发病率为23.8/10万，高于冰岛（19.1/10万）、法国（13.9/10万）、瑞典（2.4/10万） 和英国（2.3/10万）。

另外，我国原发性肝细胞癌（肝癌）年龄标化发病率为10/10万～20/10万，每年新发肝癌41万例，占全球45%；肝癌年龄标化死亡率为7.5/10万~10/10万，每年肝癌死亡39万例，占全球47%。

肝病治疗与新药研发

现阶段丙肝抗病毒治疗安全有效

据报道，格卡瑞韦/哌仑他韦（GLE/PIB）或索菲布韦/维帕他韦（SOF/VEL）联合治疗12周，停药后12周持续病毒学应答率（SVR）高达99%。但在我国，丙肝诊断率为33%，治疗率仅10%（见图1），距离世界卫生组织提出的到2030年诊断率90%和治疗率80%目标还有很大差距。因而，相较于新药研发而言，我国丙肝治疗面临的更严峻问题是如何提高诊断率和治疗率。

乙肝多款新药在研

在我国，乙肝面临诊断率和治疗率较低的情况，分别为22%和17%，需进一步提高。

目前慢性乙肝抗病毒治疗药物中，核苷（酸）类似物（NAs）较安全、耐药屏障高、抑制病毒力强、能延缓疾病进展，但长期治疗后，一旦停药，易发生病毒学反弹；HBsAg消失率低，临床治愈率低。聚乙二醇干扰素（Peg-IFN 2α）疗程一般为48周，但单药治疗的治愈率较低、不良反应明显、耐受性差，因而乙肝的新药研发迫在眉睫。

慢性乙肝的新一代治疗药物包括直接抗病毒药物（DAA）和靶向宿主药物（HTA），目前临床试验不乏对联合治疗方案的探索，其中核衣壳调节剂（CAM）、小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（AOS）和抗PD-L1单抗有一定潜力（见图2）。

GSK的Bepirovirsen：Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO），2022年6月欧洲肝病学会年会上，GSK Bepirovirsen（GSK836）公布了一项治疗慢性乙肝患者B-ClearⅡb中期结果，对于初治患者（未接受NAs治疗或停止NAs治疗6个月以上）和NAs经治患者，采用GSK836 300mg/周一次（第4天和第11天加负荷剂量各300mg），治疗24周，达到HBsAg清除且HBV DNA阴性的比例分别为29%和28%。治疗结束时（第24周），初治和经治患者中，HBsAg＜100 IU/mL者分别为65%和68%。

强生的JNJ-3989（siRNA）+LNL6379（CAM）：今年6月，强生发布的一项JNJ-3989 （siRNA） + LNL6379（CAM）+NA多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅱb期REEF-226研究显示，治疗48周后HBsAg＜100 IU/mL患者占71.1%；停药24周后HBsAg＜100 IU/mL患者的比例为67.1%，说明疗效较稳定，但无1例HBsAg消失。

歌礼的PD-L1抗体ASC22 （Envafolimab）：一项在慢性乙肝受试者中，接受24周皮下PD-L1 Ab ASC22（Envafolimab）+NAs的Ⅱb中期研究结果显示：7例HBsAg降至＜0.5 log IU/mL，其HBsAg基线值均＜500 IU/mL；3例获HBsAg血清学清除（不可测，0.05 log IU/mL）；在ASC22 最后1次给药后6周，1例HBsAg消失患者实现抗-HBs血清学转换。

羟尼酮抗肝纤维化显效

今年5月，一项羟尼酮52周多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验结果发表，每日恩替卡韦0.5mg和羟尼酮270mg联合治疗至52周时，65.7%患者肝纤维化改善，显著高于安慰剂组（26.2%）。

酒精性肝病分子靶向药需再研究

酒精性肝病分子靶向药物治疗似乎还停留在50年前水平，不过，这几年也有一些新药报告并被个别国家批准，但有效性和安全性资料欠缺，值得进一步研究。这些药物多数只适用于早期酒精性肝病治疗，晚期患者应用时多个药物亮起红灯。

NAFLD新药研发进展快

目前，NAFLD治疗主要针对以下三方面：（1）治疗超重或肥胖：干预生活方式、应用减肥药物和减肥手术，如限制热量饮食或饮食模式调整、体育活动、抗肥胖药物和减肥手术等；（2） 治疗2型糖尿病：应用抗高血糖药物，如GLP-1受体激动剂、噻唑烷二酮类药物、SGLT-2抑制剂、二甲双胍和DPP-4抑制剂等；（3）治疗代谢风险：应用代谢调节剂，如类法尼醇X受体、氧化物酶体增殖剂、纤维母细胞生长因子、他汀类药物和阿司匹林等。

近年来，NAFLD新药研发进展较快，全球有8种脂肪性肝炎（NASH）新药进入Ⅲ期临床试验（另有2种药物终止）；60余种新药进入Ⅱ期或Ⅰ/Ⅱ期临床试验；60种新药进入Ⅰ期临床试验。我国有3种NASH新药进入Ⅱ期临床试验。但至今尚无一种NASH新药获美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局正式批准，仅印度批准一款NASH治疗药物——Saroglitazar，用于他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常和2型糖尿病（T2DM）的治疗。

展望<<<

我国慢性肝病和肝硬化病因中，病毒性肝病比例呈下降趋势，非病毒性肝病呈上升趋势；急性病毒性肝炎的发病率虽有明显下降，但由于存量大且人口基数大，慢性乙肝、丙肝和丁肝的病例数仍居世界首位；目前我国乙肝和丙肝的诊断率和治疗率低，应扩大筛查、诊断和治疗，进一步提高诊断率和治疗率，实现世界卫生组织提出的到2030消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标；同时应加强对NAFLD、酒精性肝病和药物性肝损伤等非病毒性肝病的防治和新药研发。

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