研究发现，阿尔茨海默病（AD）的典型组织病理学改变为脑内的淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结，目前有多种学说试图解释这一改变，包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)瀑布学说、tau蛋白学说、神经血管假说等。学术界已经对特定类型的细胞或大脑区域在AD中的作用给予极大关注。但艾伦研究所及其合作者有一个更大的野心——绘制一张AD发展过程中的细胞和分子变化的综合图谱，为未来的AD治疗方法确定新的靶点。他们将这项研究命名为 “西雅图AD脑细胞图谱”（SEA-AD），并在AD协会国际会议上发布了一些初步发现。

为了创建图谱，由艾伦研究所的埃德-莱恩博士领导的科学家们以及华盛顿大学和凯撒医疗集团华盛顿研究所的合作者对来自84个捐赠者的120多万个神经元和其他脑细胞进行分析。这些捐赠者涵盖了AD的不同阶段，从没有神经退行性疾病到患有严重痴呆症皆有。该数据集包括细胞和分子信息，以及Aβ和其他牵涉到AD的蛋白质的显微镜图像。项目研究者试图从这些样本中找出各种脑细胞类型的差异，为保护脆弱细胞群的靶向疗法提供线索。莱恩博士表示想描述疾病的轨迹，因为这些轨迹在不同脑区和这些脑区的不同细胞类型中行进，包括在疾病早期和后期受影响的区域中行进，最终的目的是找到发生在疾病早期的且仍有可能逆转疾病的因果事件。

在他们的第一次分析中，科学家们专注于被称为中颞回的大脑皮层区域，该区域大概在AD进展的中段受到影响。他们发现，一些在大脑皮层内进行长距离连接的神经元显示出不同的图像特征，这表明这些神经元可能容易受到AD的影响或参其中。他们还注意到小胶质细胞的增加，这是大脑的一种免疫细胞，负责清除细胞碎片。小胶质细胞可以在AD的初期阶段移动以清除大脑中的早期β淀粉样蛋白和tau蛋白聚集体。但这种反应被视为一把双刃剑，因为它的过度反应会促进神经炎症并使疾病恶化。 

在之前的研究中，麻省总医院的科学家们发现，白细胞介素-3（IL-3）可能有助于阻止AD的神经炎症，因为它促进了小胶质细胞和星形胶质细胞（即星形细胞）之间的相互作用。该团队表示，IL-3可以重新编码小胶质细胞，以提高免疫细胞清除小鼠体内蛋白质聚集物的能力。SEA-AD项目也一直在使用单细胞RNA测序来表征单个细胞的基因表达模式，以帮助科学家研究脆弱神经元背后的潜在机制。现在向科学界公开的SEA-AD数据集，提供了健康大脑和捐赠者大脑之间单细胞的基因活动信息。

美国国立卫生研究院国家老龄化研究所主任、医学博士理查德-霍德斯（Richard Hodes）在一份声明中表示：“因为还不知道许多可能的途径中哪一条在AD中最为重要，所以需要尽可能全面地了解脑细胞的相关变化。像这样的进展意味着对这种疾病的根源有了更多的了解，因此更有希望制定有效预防和治疗这种疾病的策略。”

（Angus Liu发表于Fiercebiotech）

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