改良型新药申报格局变化

随着仿制药竞争愈演愈烈，以及创新药研发深陷同质化“内卷”，改良型新药项目逐渐受到重视。

化学药注册分类中的2类，即境内外均未上市的改良型新药，是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。

本文剖析近三年改良型新药申报的分类趋势：改良型新药申报热点有何变化？未来更好的立项机会在哪里？

改结构（2.1类）：申报最少，“2.1+2.2”合体

2.1类指的是含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体，或者对已知活性成分成酯，或者对已知活性成分成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂。

2.1类申报占改良型新药整体申报的比例近三年都未超过5%。此外，2020年以来，2.1类改良型新药没有一个产品申报生产。而且，2.1类申报的产品不少也属于2.2类，这或者是因为担心纯改结构不一定能满足临床优效，而且为避免集采被并组，往往需要在剂型上做改良。

从企业来看，2020年以来2.1类申报产品数量最多（以通用名统计）的企业是恒瑞、人福和东阳光，各有2个产品申报。

恒瑞的注射用HR18034为长效局部麻醉药物，拟用于术后镇痛。伊伐布雷定最初以盐酸盐的形式做成片剂，恒瑞开发的硫酸氢伊伐布雷定缓释片是晶型单一且稳定的伊伐布雷定硫酸氢盐，2019年恒瑞医药的硫酸氢伊伐布雷定片已经获准在英国、德国和荷兰上市销售。

宜昌人福开发了注射用RF16001、右美托咪定透皮贴剂和右美托咪定透皮贴剂（Ⅱ）。右美托咪定透皮贴剂和右美托咪定透皮贴剂（Ⅱ）为2.1类，是因为宜昌人福的透皮贴剂使用了右美托咪定的游离碱，有更好的亲脂性，具有通透系数较高的药理特性。

注射用RF16001是小分子药物缓控释微球制剂，由均一粒径的微球制备，若能获批上市，单次给药即可实现长效镇痛，无需使用镇痛装置，避免镇痛装置引发的并发症，可以更好地满足临床术后镇痛需求。

东阳光的HECB1701301长效肌肉注射剂主要治疗中度至重度阿尔茨海默型痴呆。鲁拉西酮迟释片主要治疗精神分裂症，目前国内已经上市的是盐酸鲁拉西酮，东阳光这个项目是否改酸根尚未有公开报道。

从剂型来看，14个申报2.1类制剂的产品中，有6个是注射剂，6个是口服固体制剂。可以看出，2.1类在开发时就考虑特殊剂型申报，或许就是为了满足改良型新药的临床优势；以及考虑到目前的集采规则中，如果同医保报销码下相同剂型有可能分到同一组，除非是不同的适应症（特别是儿童适应症）才可能不并组。开发特殊剂型有望跨越这类价格限制，但也要面临特殊制剂的医保谈判问题。

【立项考量】 参考恒瑞“2.1+2.2”的申报策略，规避化合物晶型专利期限制，并且将普通固体制剂改为缓释制剂减少集采并组几率。

改剂型（2.2类）：申报最热，避免蜂拥

2.2类指的是含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。

近三年，2.2类申报占改良型新药整体申报的比例在上升，2022年前7月占比超过50%。

2.2类申报方面，CRO公司与制药公司平分秋色，展示各自不同的制剂平台技术。

CRO团队方面，越洋医药缓控释平台开发了16个产品，包括缓释片（布立西坦、维格列汀二甲双胍（含24h）、复方对乙酰氨基酚、拉考沙胺、沙库巴曲缬沙坦钠、维格列汀）、控释片（苯磺酸氨氯地平、非洛地平、洛索洛芬钠）、双释片（吡非尼酮、雷美替胺）和多释片（阿哌沙班、阿普斯特、布洛芬、复方布洛芬、枸橼酸托法替布），但暂无产品报产。

恒瑞也开发了16个产品，申报产品涉及多个不同剂型，包括注射剂（HR17020、HR18034、HR19024、盐酸伊立替康脂质体）、片剂（醋酸阿比特龙（Ⅰ）、HR091506）、胶囊剂（HR19042、HRG2010）、缓释片（硫酸氢伊伐布雷定）、缓释胶囊（替格瑞洛）、贴剂（HR19003）、吸入剂（HRG2010）、滴眼液（SHR8028滴眼液）、口溶膜（HR17020）、凝胶剂（HR20005）、鼻喷剂（HR19024）。可见，长效注射剂是恒瑞主要布局的剂型。醋酸阿比特龙片（Ⅰ）、盐酸伊立替康脂质体注射液、盐酸右美托咪定鼻喷剂和他达拉非口溶膜目前已报产，但暂无产品获批。

既承接CRO业务又具备制药企业属性的力品药业，主要开发口溶膜（阿立哌唑、他达拉非、盐酸多奈哌齐）和口颊膜（盐酸帕洛诺司琼、盐酸多塞平），目前仅阿立哌唑口溶膜报产。

同样发力口溶膜的还有齐鲁制药，开发了口溶膜（阿立哌唑、他达拉非、利培酮、磷酸奥司他韦、盐酸美金刚），以及司美格鲁肽注射液。齐鲁的阿立哌唑、他达拉非和盐酸美金刚口溶膜已经获批生产。目前司美格鲁肽注射液国内主要是3.3 类生物类似药申报，齐鲁的司美格鲁肽注射液是以化学药2.2类申报。

滴眼液方面，2020年以来申报的2.2类改良制剂都还在申报临床阶段，包括恒瑞的SHR8028（预计是阿托品）、福州好吉医的西罗莫司、广州奥博/广东莱恩以及润尔眼科分别申报的洛索洛芬钠、沈阳兴齐的伏立康唑、珠海亿胜的环孢素、盛元医药的SY-201（预计也是环孢素）。

细胞毒类药物自上海谊众的紫杉醇胶束上市后，申报热度增加。苏州雷纳药物研发有限公司开发了注射用紫杉醇胶束。江苏万高药业股份有限公司和先声药业有限公司都各自开发了注射用多西他赛聚合物胶束，石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、四川科伦药物研究院有限公司都各自开发了注射用多西他赛（白蛋白结合型），珠海贝海生物技术有限公司开发了BH009（多西他赛注射液（不含吐温80型））。紫杉醇类注射剂改良型新药据说和创新药一样，都要启动Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床，豁免Ⅱ期的可能性非常少。

盐酸右美托咪定鼻喷剂也是2020年以来的研发热点，除了上文提及的恒瑞，还有四川普锐特、无锡济煜山禾、宜昌人福都各自有研发申报。

【立项考量】 业界常吐槽，改良型新药讨论会的话题往往是：长效注射剂逃不掉利培酮、紫杉醇、阿立哌唑等，缓控释制剂离不开硝苯地平、哌利哌酮控释片。从近期热点来看，阿托品滴眼液、短效麻醉药改长效、紫杉醇类注射剂（不含过敏性辅料）类项目已经过热，新立项者应慎重。

新复方制剂（2.3类）：热度速升，政策待丰

2.3类指的是含有已知活性成分的新复方制剂，且具有明显临床优势。

近三年，2.3类申报占改良型新药整体申报的比例也在上升，2022年前7月占比达到10%。

恒瑞是申报2.3类最多的企业，申报了HR18042片、HRG2005吸入剂、恒格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）和（Ⅱ）。

降高血压、降高血脂、降高血糖、抗血小板的固定剂量的复方制剂是研发热点。例如上文提到的二甲双胍缓释片（Ⅰ）和（Ⅱ），乐普的替格瑞洛阿司匹林胶囊、依折麦布匹伐他汀钙片，信立泰的阿利沙坦酯氨氯地平片、阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片，越洋医药的恩格列净西格列汀二甲双胍缓释片。

【立项考量】 固定剂量的复方制剂的改良型新药指导原则一直未出，相关复方制剂的临床怎么做，仍待政策进一步完善。

新适应症（2.4类）：曾经扎堆，如今趋冷

2.4类指的是含有已知活性成分的新适应症的制剂。近三年2.4类申报数量占改良型新药比例一直在下降。2022年前7月占比达到35%。2.4类主要是新增适应症，更多是与临床试验的成功率挂钩，与制剂的工艺技术改良相关性不大，本文不展开详细分析。

总结

改良型新药怎么做？难点主要在于：研发出来如何获得医保买单和临床认可，还要面临同质化项目的竞争。预计仿制药技术积累实力雄厚的企业更容易在改良型新药领域有所建树。

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