慎防再现PD-1式高水平重复

抗体偶联药物（简称ADC）赛道长坡厚雪，引发无穷想象，也带来诸多担忧，两种复杂情绪持续蔓延。

一方面，ADC领域似乎到了“秋收”时分：石药集团巨石生物近日以约12亿美元的交易总金额将旗下ADC药物授权给一家美国生物公司。同一周，四川科伦博泰生物继与默沙东就TROP-2的ADC药物SKB-264达成合作后，又将新一代ADC药物授权给默沙东，两款在研产品交易总金额超过20亿美元。算上去年荣昌生物ADC药物出海，获得西雅图基因2亿美元首付和24亿美元里程碑付款等交易，这一热门赛道欣欣向荣。

另一方面，继第一三共与AZ联合开发的ADC药物Enhertu获国家药监局药审中心授予优先审批资格后，8月初，第一三共靶向B7-H3的ADC新药DS-7300a亦在华获批临床。据悉，截至2022年6月，全球共有400余个ADC药物处于不同的研发阶段。其中，我国处于临床前和临床中的ADC管线占全球ADC管线总数的1/3有余。就像几年前的PD-1，赛道拥挤。

在新药研发越来越难、成本越来越高的情况下，如何把控热门靶点研发浪潮背后的潜在风险，需要业界理性思考。

差异优势咽喉何在？

在前仆后继的ADC研发大军中，如果能依靠真正的源头创新做出有实质性临床价值的ADC药物，前景非常可期。只不过，ADC赛道与PD-1极为相似，赛道的预期已被打满。

“需要保持清醒的是，ADC领域的技术挑战相较于PD-1更复杂，抗体与连接子、载荷的合理组合是其药物设计的关键，需要深厚且系统性的技术沉淀，否则一味跟风多会以失败告终。”国内某知名药企相关负责人刚参与了公司ADC药物的海外授权事宜，他告诉《医药经济报》记者，没有沉淀很难做出差异化设计。他们公司摸索了近十年，尽管靶标、毒素的选择，偶联技术的设计，以及工艺的稳定性等都很关键，但实践发现，更大难点在于非临床的药效评价数据看起来很漂亮，可若临床设计的科学性不够，临床数据就会出现很大差异，要么药效不足，要么不良反应较大。从这个角度来说，转化医学研究就显得格外重要。

他认为，ADC项目成功与否的核心因素在于毒性控制。很多ADC项目研究失败，或者难以找到兼顾安全性与有效性的剂量。因此，在安全性与有效性之间找到平衡点也至关重要。

换句话说，ADC赛道更考验实力。2019年3月，AZ以重金69亿美元与第一三共达成协议，共同开发Enhertu，Enhertu于当年12月就被FDA加速批准用于治疗既往已接受过2种以上HER2靶向疗法的不可手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。2020年，吉利德以210亿美元的高价收购Immunomedics公司。恒瑞、云顶新耀、乐普生物等国内企业也是遍地开花，同时也有像百奥泰黯然叫停ADC项目的企业。如何避免同质化竞争是一道现实考题。

据第一三共中国医学总部总经理东山浩博士此前接受记者采访时称，“ADC抗体搭载的药物数量有限，连接子设计和抗体偶联工艺能否达到均一性，是影响药效最重要的因素。搭载毒性药物过多易引起疏水性增强而聚集，影响药物代谢。独创的连接子技术是他们成功开发ADC药物的关键。他们通过不断优化筛选，使T-DXd每个抗体上所能结合的细胞毒药物数量达到理论最高值8个。抗体是ADC设计的起点，连接子是ADC成药性的关键因素，而细胞毒性载荷则是ADC肿瘤杀伤的‘核弹头’，ADC药物差异化需要平台技术做系统性支撑。”

降维博弈成新趋势

国家药监局7月初发布《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，引导ADC药物研发换挡提速。那么，这一热门领域会否创造出像K药、O药般百亿美元级的重磅产品，或催生像信达等一批市值过千亿元的国内创新药企龙头？甚至有业内人士发出灵魂之问：中国究竟需要多少家ADC企业？

前述企业负责人表示，“ADC成热门靶点，也有资本的裹挟，很多企业都是摸着石头过河，还会有不少“玩家”逐步退出。需要注意的是，与PD-1药物之间疗效差异不明显的情况不同，ADC赛道上，迭代的药物对上一代药物形成降维打击将是又一特色。”

第二代ADC药物的代表T-DM1正经历第三代ADC药物DS-8201的迎面冲击，就是典型案例。据了解，以2013年恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在美国上市为标志，ADC药物真正开始火遍全球；2021年T-DM1全球销售额超过20亿美元。但在头对头临床试验中，DS-8201更出彩，目前美国NCCN乳腺癌指南已将后者列为HER2阳性乳腺癌二线疗法的首选方案。DS-8201虽尚未在国内上市，但短短半年T-DM1已降价两次，降幅达56.7%。看得出来，ADC药物的竞争更加激烈。

2020年1月，T-DM1在中国上市，开启中国ADC药物元年，此后陆续有注射用维布妥昔单抗、维迪西妥单抗（RC48）获批上市。为何该领域没有像PD-1一样迅速培育出大品种？即便是T-DM1，在中国市场的推广增长亦有限。2022年，厂家主动下调在中国区的销售价格，或是在为进医保做准备。“ADC药物有其独特性，既拼综合速度，也考验技术实力。梳理已授权海外的这些产品，共性的地方是项目有较为稳健的临床试验数据作为基础，都开展了不同瘤种适应症的研究，高端重复会在未来五年出现分水岭，拥有独特技术平台和毒素选择策略的新生代品种更容易受到市场认可，也会直接挑战传统大品种。”有专家如是说。

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