独家专访国内生物统计学系创始人陈平雁

2022年5月印发的中国首部生物经济五年规划文件《“十四五”生物经济发展规划》中提出，“探索真实世界数据在审评审批中的应用”。随着创新药械真实世界研究的开展，真实世界研究（RWS）正在全面换挡提速。

我国真实世界研究进展如何？实操过程中的关键环节是什么？未来发展趋势如何？海南省真实世界数据研究院执行院长、南方医科大学生物统计学系教授陈平雁在接受《医药经济报》专访时表示：“我国真实世界研究已走在国际前列。我国在真实世界研究指南制定方面已经形成了完整的体系，发布了多部相关指南，从真实世界数据、证据、设计到沟通交流机制，应用领域涵盖了儿科、肿瘤、罕见病、中药等。”

探索支持监管决策

中国是真实世界研究的热点地区。2013年，国务院批准设立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区并多次赋予乐城先行区在医疗领域的先行先试特殊政策：允许在乐城先行区开展真实世界数据应用研究，符合要求的真实世界证据可以用于支持药品和医疗器械在中国注册申报等。

2019年9月，国家药监局、海南省政府共同印发《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床真实世界数据应用试点工作实施方案》，全国独一无二的临床急需进口药械的特许政策使乐城先行区成为国家药监部门开展真实世界数据研究和应用的重要试验点。

乐城自开展真实世界数据应用试点工作以来，不断取得突破性进展。青光眼引流管、全视飞秒激光眼科治疗系统、普拉替尼、热蒸汽治疗设备等多款药械产品，通过使用乐城真实世界证据支持监管决策，先后获得国家药监局批准上市。

除乐城外，“港澳药械通”政策落地大湾区近一年，共引进临床急需进口港澳药品17个（共26个批次）、医疗器械11个。随着“港澳药械通”政策进入粤港澳大湾区内地使用，可以提前同时积累患者临床用药数据，通过开展真实世界研究等方式推动品种在境内注册上市。

在陈平雁看来，“海南乐城和大湾区各有各的优势和地方特色。乐城先行一步，积累了先发优势；大湾区的优势则体现在‘体量大’。乐城作为试验田，成立了海南省真实世界数据研究院，并建立了海南省真实世界数据平台、区域伦理中心，以及人才培养基地。目前真实世界研究项目沟通和审评机制已经建立，运行效率非常高。不过由于体量小，限制了研究的数量，乐城要想发挥真实世界研究作用，还需要5~10年发展时间。此外，乐城开展的真实世界研究如何支持监管决策，仍然是一个需要不断探索的过程。”

未来发展前景广阔

据了解，真实世界证据可应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研究以及上市后再评价等多个环节。例如，为新产品批准上市提供有效性或安全性的证据；为已获批产品修改说明书提供证据，包括增加或修改适应症，改变剂量、给药方案或给药途径，增加新适用人群，增加实效比较信息，增加安全性信息等；作为上市后要求的一部分，支持监管决策的证据等。

“无论从产品的全生命周期还是治疗领域来看，真实世界研究都可以找到其合适的应用场景。获批产品数量只是一方面，最重要的是通过实践积累成功案例，并使其起到示范作用。”陈平雁认为，除了在项目正式启动前和实施过程中一定要与监管机构进行充分沟通外，真实世界研究的三个关键环节分别是：高质量的数据、良好的设计，以及正确的分析与合理的结果解释。具体来看，这三环依然面临挑战：一是数据质和量，这是研究起步的关键；二是目前能够满足要求的研究设计团队不多；三是复杂的因果推断考验统计学功底。此外，当前真实世界研究人才极其短缺也是一大挑战。

值得关注的是，中药领域真实世界研究火热。按照要求，已上市中药持有人应当加强对药品真实世界使用的研究，并对说明书中的“禁忌”“不良反应”“注意事项”进行完善。对于中药真实世界研究的有效路径，陈平雁认为，“中药真实世界研究的关键是厘清到底要解决什么问题，以及使用适合中药特点的科学的评价方法。”

今年5月发布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》提到，国家实行特殊管理以及用药风险较高的药品不得通过网络零售，具体目录由国务院药品监督管理部门制定。那么，真实世界研究能否应用于OTC药物的评价和网售处方药清单的制定及调整，通过对药品安全风险评估，为药品线上销售通路提供支持证据？

“这是一个值得思考的问题。”陈平雁提到，正如我们在做OTC药物真实世界研究时常会遇到一个问题是数据来自院外。一方面院外数据相当庞大；另一方面其质量普遍比较差，难以支持开展真实世界研究。未来的方向是，如何利用互联网及其他IT技术，提高采集数据的质量和效率，并且与院内数据贯通。目前，药品网上销售最担心的是安全性问题，对于网售处方药清单制定和调整，需要科学的评估机制进行决策，而不是靠“拍脑袋”解决问题。

随着真实世界研究不断向前，对于未来发展趋势，陈平雁指出，“真实世界研究发展前景广阔。一方面从理论讲，统计方法的改进和突破有很多课题需要去做，发展空间巨大，例如单臂研究中的模仿目标临床试验、虚拟对照方法、混合型研究设计、偏倚控制的定量分析、稳健的效应估计方法等。另一方面从应用讲，建立高质量的大规模的真实世界数据平台，明确真实世界研究的应用场景，规范真实世界证据的评价方法，明确其证据在监管决策中所起的作用等，都大有可为。”

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