《科学》杂志近日发表的一项调查显示，用于支持Aβ*56（淀粉样蛋白-β蛋白的寡聚体）导致阿尔茨海默病（AD）记忆丧失理论的数据可能有严重篡改甚至捏造。这项怀疑如果得到证实，AD研究将倒退近20年，也意味着用于研究这个或许并不存在的疾病靶点的巨额科研经费将打水漂。

事件回溯

有关不当行为的指控源于范德比尔特大学神经学家兼医生Matthew Schrag的科学调查，此前，他曾公开批评 FDA 批准有争议的抗Aβ药物Aduhelm。

Schrag在调查AD在研药物simufilam造假的时候偶然发现了2006年《自然》杂志关于Aβ*56的论文问题。Schrag声称，论文中的蛋白质印迹图像有篡改。蛋白质印迹，即WB技术，是研究细胞和组织中蛋白质含量的基本实验技术。

自7月14日起，《自然》杂志开始调查有关篡改证据。通过对这些图像的仔细检查，调查人员发现论文作者为了证明Aβ*56的水平随着年龄增长和痴呆症状的出现而升高的结论，对论文中的WB条带进行过拼接或以其他方式篡改。

不当行为指控的核心是西尔万·莱塞（Sylvain Lesné）和凯伦·阿什（Karen Ashe）。他们在2006年发表的开创性论文发表在《自然》杂志上，这是第一篇发现Aβ*56在老年小鼠的大脑中积累的研究。在这项研究中，将Aβ*56注射到年轻小鼠体内会显著损害其记忆，进一步表明Aβ*56参与了老年痴呆症的记忆丧失。

在此后的16年里，Lesné和Ashe的论文被2300多个其他研究引用。他们的发现促进了淀粉样低聚物在AD发病机制和新药研发的研究。单单在2021年，该领域获得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）近3亿美元的支持。

震荡几何

Schrag提醒说，这些发现并不能证明β淀粉样蛋白假说就是错误的，并希望人们不因为这样一个事件而对相关领域失望。但自从20世纪90年代初首次发现淀粉样β蛋白在AD患者的大脑中积累以来，制药公司一直将其作为潜在治疗的靶点。到目前为止，还没有人成功。

基于这一假说的在研疗法纷纷在临床试验中“折戟”，让研究人员们不断反思，对“β淀粉样蛋白”的理解是否出错，一项发表在Neurology的研究也曾引起了对该假说的探讨：“β淀粉样蛋白”可能不是疾病诱因，而是疾病发展的一种结果表现？

2021 年6月，渤健公司的Aduhelm（aducanumab，基于β淀粉样蛋白理论）成为美国FDA批准的第一种治疗AD的药物。尽管该领域花了数十年时间才将一个新药推向市场，但Aduhelm仍遭到强烈争议。许多怀疑者表示，其疗效数据值得怀疑，而且风险大于效益。在保险公司大幅限制其对Aduhelm的报销比例后，该公司最终被迫放弃对Aduhelm的上市后研究。

在多款针对β淀粉样蛋白的疗法临床试验中遭遇失败的尴尬处境下，生物医药产业早已开始了自我调整。在AD药物发现基金会去年发表的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》中，研究人员们指出，现有的研发管线已经不再专注于Aβ蛋白，而是进入了更广阔的空间。在118款位于临床阶段的疗法中，高达77%的疗法针对错误折叠蛋白（Aβ和tau）以外的创新靶点。

（参考文献来源：Science、Alz-discovery、Biospace、Neurology）

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。