为更好指导和促进ADC药物的研究和开发，近日，CDE公开《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》），征求意见时限为自发布之日起一个月（8月6日）。

抗体偶联药物（ADC）通常由靶向性抗体或抗体片段和小分子药物偶联而成，通过抗体的特异性和靶向性，将药物靶向运送至作用部位，不仅可提高药物治疗效果，还可降低小分子化合物对非靶组织、非靶细胞的毒性。目前，全球已批准14个ADC药物上市，国内已有1个本土创新ADC药物获批上市，并有数十个ADC药物获批开展临床研究。预计到2030年，ADC药物销售额将达到131.5亿美元。

目前ADC药物的研发一般参考ICH S9、ICH S6等相关指导原则，国内外尚无ADC药物的针对性指导原则。《指导原则》充分借鉴了ADC药物的研发历史、成败经验，值得品读。

过程：从结构提取研究重点

ADC结构组成包括抗体或抗体片段、连接子和小分子化合物，由于大部分ADC用于抗肿瘤治疗，因此，偶联的小分子药物亦称毒素。因而ADC的技术构成包括五个要素：靶标、抗体、偶联方式、小分子药物、连接子，核心技术为小分子药物与连接子的偶联方式。

连接子 

连接子分为可切割和不可切割两类。不可切割的连接子被认为更稳定，脱靶毒性更低，血浆半衰期更长。然而，稳定的交联改变毒素结构，降低毒素的活性。可切割连接子是ADC开发中使用的主要偶联方式，其性质不太稳定，更容易出现脱靶毒性，但它们可与不同的毒素偶联使用。一旦ADC与肿瘤细胞抗原结合，通过称为受体介导的内吞作用将其内化，然后在溶酶体中裂解、毒素被释放，通过抑制微管或破坏DNA等药效杀死抗原阳性靶细胞。

选择连接子应具有循环血浆中高稳定性以防止毒素过早释放（t1/2＞1周）；能维持抗体的特性和毒素的细胞杀伤能力，同时降低全身毒性；有高水溶性，并防止抗体聚集；在适当的情况下释放毒素以最大化治疗效果。

偶联技术

成功的ADC还取决于药物抗体比（DAR），即通过连接子偶联到抗体上的毒素分子数量。低DAR会降低ADC功效，而高DAR通常会导致ADC不稳定、全身效应增加和半衰期缩短，并且会改变分子的药代动力学特性。

第二代ADC是人源化抗体，其特异性增加，选用了较强的毒素，药效比第一代强，缺点是毒素与抗体偶联是随机的，二代ADC药物具有不均一的DAR 。通常，当DAR超过4时会表现出低耐受性、高血浆清除效率和低体内功效。二代药物治疗窗口仍然较窄，未偶联的ADC与偶联毒素的ADC竞争肿瘤靶点。

第三代ADC的关键是毒素与抗体特异性结合，随着定点偶联技术的发展，获得的DAR均一，确保ADC具有明确的DAR，脱靶毒性下降。研究证明，DAR为2或4的ADC，不增加药物毒性和未结合的单克隆抗体，显著提高药物稳定性和药代动力学，提高药物活性和与细胞的结合活性，并具有较低的免疫原性，药效增加。

靶细胞与抗体

ADC肿瘤靶细胞选择至少应满足三个条件：肿瘤靶细胞抗原在肿瘤细胞比正常细胞有相当高的表达水平；呈递细胞表面具免疫原性；能够进行ADC内化。很多ADC的临床成功受肿瘤穿透和分布差的影响。数据表明，超过90%的ADC临床终止是实体瘤而非血液肿瘤，实体瘤的屏障影响了药效，与传统单抗相比，ADC的临床使用剂量较低，这种屏障作用更加突出。 

展望：结合经验拥抱机遇

《指导原则》指出，“ADC是生物大分子与化学小分子的结合体，结构组成和作用特征复杂，其非临床研究应遵循创新药物研发的一般原则，同时综合考虑药物中抗体、连接子和小分子化合物的特征、适应症、给药途径和给药方案等多种因素，采用具体问题具体分析的评价策略。”除了研发过程中的干货，ADC人还应关注以下问题：

剂量和给药方案

2000年获得FDA批准的Gemtuzumab Ozogamicin是第一代ADC，其最主要的缺陷是偶联不稳定，约在48小时内释放50%的毒素，毒副作用性大，于2010年退出市场。在提供较低的剂量、分次给药方案后，Gemtuzumab和Ozogamicin分别于2017年和2018年获得FDA和EMA重新批准用于新诊断的急性髓性白血病和复发/难治性急性髓性白血病。重新批准基于改变的给药方案和不同的患者群体。

目前，超过100个ADC正在进行临床试验，其中大约20%在I期或II期被终止或撤回。部分与剂量限制毒性有关。

《指导原则》为保障受试者安全，在支持临床试验和上市的种属换算时，取起始剂量较低者为人体首次用药的起始剂量。

知识产权是关键

避开、超越现有偶联抗体与毒素的连接子专利保护是研发ADC的关键所在。笔者检索发现，截至2022年6月，涉及ADC的国际专利条目近2万条，其中与连接子有关的专利条目约1.5万条。找到避免侵权的新技术将是一个很大挑战，需要对正常细胞与肿瘤细胞内外环境、化学、生物学信号、蛋白质、代谢组学等的差异有深入研究。

挑战与机遇并存

ADC新药研发要同时兼顾大分子、小分子、生物制药和化学制药，需要面对多学科、多领域协作的挑战，需要综合性人才和知识、在机制和技术上加以创新，还需要专利运营、资金投入、相关政策扶持等。 

ADC既为抗肿瘤提供了新利器，亦面临激烈竞争。笔者以为，在关注肿瘤治疗ADC的同时，亦可利用ADC技术研发肿瘤之外的疾病用药。另外，对单抗和基于单抗疗法的耐药已成为一个问题，机制涉及肿瘤和宿主相关因素，包括抗原结构改变、水平降低、药物外排泵、运输和内化途径、信号通路的交替、溶酶体功能缺陷和凋亡失调等，可研发针对有可能出现的ADC耐药的新药，抢占先机。

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