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优化抗结核药临床迭代

发布时间:2022-07-25 14:28:44作者:特约撰稿 孙权 张方(沈阳药科大学)来源:医药经济报

世界卫生组织2021年度《全球结核病报告》显示:2020年全球约987万人新发结核病,约150万人死于该病。另据国家卫健委发布的《2021年全国法定传染病疫情概况》显示,2021年全国(不含香港、澳门特别行政区和台湾地区)共报告639548肺结核病例。结核病为我国单一传染性疾病死因之首,其发病率和死亡率均居我国法定报告传染病第二位。联合国、世界卫生组织都提出了要终止结核病流行的工作计划,但要实现此目标难度不小。


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新机制品种少 临床需求巨大


在结核病的治疗方面,直接面视下督导化疗(Directly observed treatment short course,DOTS)是目前控制结核病最有效策略,DOTS策略的关键组成部分是标准的抗结核短程化疗方案,该方案要求结核病患者每日连续服用四种一线药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)。先通过2个月的强化期降低患者的菌负荷量,转为非传染状态;再进行4~7个月的巩固期以消除持留状态的细菌,减少复发的危险。

虽然这些抗结核药物已被证明能够有效地控制和杀死结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB),但也会引起各种不良反应,其中抗结核药物性肝损伤(Anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ADLI)是最重要和最严重的不良反应之一,占总体不良反应的7.0%以上,是导致患者抗结核治疗失败、复发和产生耐药性的重要原因,严重影响结核病疫情控制的总体效果。

通过药智网上市药品数据可知,截至今年5月底,我国临床可用于肺结核患者的品种有57个,但多为现有一线用药的不同剂型及其改良品种,新作用机制的品种仅有贝达喹啉(Bedaquiline,2012年FDA,2020年CDE)和德拉马尼(Delamanid,2014年FDA,2018年CDE),在国内获批用于耐药结核病患者治疗;另有普托马尼(Pretomanid,2019年FDA)在境外上市,但在国内仍处于临床试验Ⅰ期(CTR20181897)。以上新药在国内仅限于治疗耐药结核病患者,导致临床医生在制定一线用药方案时捉襟见肘。


耐药问题突出 依从差周期长


结核病治疗的本质是抗菌疗法,细菌耐药性是病原菌为避免抗菌药物伤害,随着用药强度和时长而进化产生的抵抗能力,自青霉素诞生以来便一直是抗菌治疗的难点。对于MTB治疗来说,6~9个月的疗程相较于常规抗菌治疗更容易导致MTB产生耐药性,还会加大更多毒副作用风险。此外,结核病治疗多需要联合用药,而广泛耐药的结核病患者则需要接受多达8种抗生素的治疗,疗程长达18个月甚至更长。如此长的治疗周期会使患者的用药依从性进一步降低,最终很可能无药可治。

根据WHO的估计,目前,全球耐药结核病患者已占总数的三分之一,对广泛耐药结核病患者治疗的成功率也仅约三分之一。耐多药和泛耐药MTB对通过药物防治结核病造成了巨大的阻碍,尤其对于治疗后未能痊愈的患者来说,其因复发而接受继续治疗的难度将因MTB耐药问题而变得更加困难,患者往往需要服用除产生耐药问题品种外的更多药物进行联合治疗,由此进入恶性循环。因此,临床迫切需要可用于耐多药和泛耐药结核病、有效低毒、患者经济负担小、治疗周期短、用药依从性高的新型抗结核药物。


企业积极性低 研发还需助力


开发安全有效、用药依从性高、价格更便宜、作用机制新颖的抗结核病药物,是近几十年来全球结核病治疗领域科研人员的奋斗目标,从临床试验登记情况来看,抗结核新药研发不容乐观。通过药智网中国临床试验数据可知,2010年以来,截至今年6月,在国内注册的治疗结核用化药临床试验有25项,但新作用机制的品种仅有6种,其余试验均为已上市品种扩增适用人群及扩适应症项目。就试验进展来看,仅有舒达吡啶已开展Ⅲ期试验,其余新药均不太可能在短期内获批上市,未来几年我国临床抗结核药物需求依旧无法有效缓解。

导致新型结核用药临床试验过少的原因很多。一方面,相较于慢病用药和抗肿瘤用药等,我国结核病用药市场规模较小,而新型抗结核杆菌药物仅限于对一线用药产生耐药的患者使用,导致市场规模进一步压缩,使得结核病用药难成各大厂商重点关注领域;另一方面,细菌耐药问题势必带来过长的研发周期和过高的研发投入,进而带来高昂的研发成本;另外,我国正在推进的抗菌药物的集中带量采购工作,新型抗结核药物在专利到期后短期内面临降价挑战。在科研压力和集采的双重压力下,企业难以从有限且逐年缩小的结核病患者用药市场获得可观的收益。


尝试老药挖潜 或解一时短缺


鉴于结核病患者治疗以抗MTB为根本,一些近期上市的、且未发生明显耐药问题的抗菌药物可尝试扩展抗结核治疗适应症。有文献研究显示,已上市多年的美罗培南、法罗培南、利奈唑胺、莫西沙星等抗菌药具有治疗常规MTB甚至耐多药MTB的效果,将此类药物加入结核病患者的联合用药方案可达到提高治愈率且减缓耐药的效果。我国新一代噁唑烷酮类抗菌药康替唑胺也被证实具有比利奈唑胺更佳的对耐多药MTB的体外和体内活性。

虽然将系统用抗菌药应用于结核的联合疗法会否缩短治疗周期尚未被证实,但相较于大海捞针一般寻找新的作用机制,挖掘现有抗菌药物的潜力不失为补充短期内临床用药短缺窘境的合理选择。因此,相关厂商可以尝试对现有抗菌药物进行改良,通过开展联合用药临床试验,尝试将已上市的系统抗菌药应用于结核病治疗的可行性。但消灭MTB需要深惟重虑,研发更多新作用机制的抗结核药物,丰富临床可用品种才是科学解决方法。


借真实世界数据 复方制剂有作为


造成结核病患者难以治愈的关键在于联合用药和较长的治疗周期导致的用药依从性差。相较于一线四联用药方案,复方制剂可显著提高患者用药依从性。目前,我国已有异福酰胺片/胶囊和异福片/胶囊获批上市,虽然复方制剂固定的剂量配比使得医生无法根据患者病情合理调整用量,但从提高患者用药依从性的角度,复方制剂有其独到的价值。

近年来,真实世界数据愈发受到业界的广泛认可,厂商可以基于我国结核病患者的真实世界数据,基于临床主流的抗结核联合用药比例,研发能够适合于大多数患者的复方制剂;对于用药有特殊要求的患者,也可在服用复方制剂的基础上针对某些成分做额外的补充,从而达到与联合用药等同的治疗效果。


激励新药研发 亟需多方联动


打破抗结核新药问世难的僵局需要多方联动共同发力:

研发资金方面,联合国结核病问题高级会议上提出每年130亿美元用于抗结核新药研发,但2020年全球仅投入65亿美元,资金不足是新药研发进展缓慢的原因之一,可呼吁商业保险公司、慈善机构等社会组织关注抗结核用药研发,共同推进新药项目。

科研方面,加强基础研发的团队和临床一线的专家的合作,使得科学研究能够真正解决临床实际问题、能够很快应用于临床实践,推动临床试验快速进展。

监管方面,需要多部门进一步加强沟通合作,加快抗结核新药审评审批速度,给予抗结核新药足够的销量保证,提供更合理的中标价格,并考虑授予新作用机制品种更长的专利保护期。

抗击微生物耐药、消灭MTB是全球共同的目标,笔者建议在国家层面建立新药研发中心,专注于新作用机制抗菌药物的早期研发。


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