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免疫肿瘤学试验精准提效

发布时间:2022-06-29 10:27:19作者:李勇来源:医药经济报

免疫肿瘤学(I-O)领域已进入快速发展轨道,目前的药物开发管线中有数千种潜在的I-O疗法和组合,其中许多项目已进入临床试验并正在对其进行最终的疗效和安全性评估。

纳入样本更小

在过去的几十年中,系统性抗癌疗法发生了重大转变:细胞毒性化学疗法靶向于分裂细胞的化学物质;随后出现的靶向药物优先作用于表现出特定分子异常的癌细胞,例如用于慢性粒细胞白血病的伊马替尼和用于HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗;近年兴起的免疫治疗药物可作用于癌细胞及肿瘤微环境和免疫系统,可大致分为直接作用于癌细胞的药物(“被动”I-O)和刺激免疫细胞发挥抗肿瘤作用的药物(“主动”I-O)。

I-O药物包括抗肿瘤抗体、过继细胞、免疫刺激细胞因子、共抑制拮抗剂或免疫检查点抑制剂(ICI)、共刺激激动剂、免疫细胞死亡诱导剂和治疗性癌症疫苗。

随着新一代测序等高通量方法的广泛应用和成本降低,各种癌症的基因组特征得到了更好的定义。结果,癌症患者被分割成更小的亚群,生物标志物阳性人群被招募到基于其肿瘤特定分子特征的I-O临床试验中。这导致I-O试验招募了更多分子同质但样本量更小的患者群体。最近的一项研究发现,每项肿瘤学试验的平均患者人数已经从2014年的429人显著减少到2019年的129人。

研究时间更短

在过去的几十年中,新抗癌药物临床开发所需的总时间也显著减少。

对于细胞毒性药物,药物开发过程通常包括一系列试验:Ⅰ期确定剂量和安全性,Ⅱ期确定剂量、记录不良反应并确定疗效,Ⅲ期确定疗效并对新疗法与现行标准进行对照研究;在成功获得Ⅲ期临床试验数据结果后即可获得监管机构批准。

在靶向治疗时代,良好的Ⅱ期结果有时足以使在研药物获得加速批准,条件是紧随其后地进行验证性Ⅲ期研究。

在当前的免疫治疗时代,药物开发通常从小型Ⅰ期研究开始,在同一研究中逐步增加不同的扩展队列,有时包括随机分组。一项这样的“无缝”试验也足以获得监管机构的加速批准,默沙东的帕博利珠单抗(Pembrolizumab)首次人体(FIH)试验KEYNOTE-001招募了1260名患者,很快该ICI获批用于黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)适应症。

此外,这种模式转变将开发时间从大约10年缩短到<5年,细胞毒性、靶向非精准药物和精准药物开发时间中位数分别为112.7、87.1和64.6个月。

试验设计更高效

I-O疗法的Kaplan-Meier生存曲线(I-O与标准化疗)倾向于较晚分离,但随后会导致持续分离(有时会被描述为“曲线尾部抬升”),这意味着在一定比例的患者中观察到了持久的益处。从统计学的角度来看,这对方法学提出了挑战,因此除了无进展生存期之外,其他较新的方法,如里程碑生存期、里程碑分析和限制平均生存时间也在I-O领域被研究。

与此同时,I-O试验的医学监测遇到了新挑战,因为许多免疫疗法会导致晚期、严重或不寻常的毒性,这些毒性最初可能会超出方案规定的剂量限制毒性期。此外,放射学的非典型模式在少数接受I-O药物治疗的患者中可能观察到反应,例如假性进展或超进展;因此,在I-O领域,评估肿瘤反应的标准已被修改,出现了例如免疫疗法的应答标准(iRECIST)和实体瘤免疫相关疗效评价标准(irRECIST)。

主方案设计应运而生,即:在一个主设计方案下含有多个子方案,使同时针对一种药物对于多种疾病疗效或多个药物对于一种疾病疗效的临床试验成为现实。

主方案的使用允许将一种治疗方法应用于多种疾病(“篮子”研究),或将多种治疗方法应用于一种疾病(“伞形”研究)。基于正在进行中试验积累数据分析的研究计划,开发允许修改设计和统计数据的适应性试验,将使药物在开发过程具有更大的灵活性和效率。

随着I-O药物的持续增加,肿瘤学领域出现了面向精准医学的重大转变,利用个体基因、蛋白质和其他癌症特征的信息来诊断或治疗特定疾病。这些快速的进步和新的前沿需要加速对临床前模型和分析的研究,并在适当的时候转化为后期临床试验;随着更多生物标志物和药物靶点的确定,这一新兴的治疗领域得到支持,早期研究对未来疗法的价值也获得巩固。


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