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医械注册核查框定合规尺度

发布时间:2022-06-29 10:05:46作者:特约撰稿 韩刚毅来源:医药经济报

近期,国家药监局先后修订发布了《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》和《医疗器械注册质量管理体系核查指南(征求意见稿)》(下称《指南》)。此次修订,是在医疗器械注册人制度深入推进后,进一步规范和完善第二、三类医疗器械产品注册核查的流程和检查要求,对于医疗器械注册人质量管理体系的建立和委托生产的要求更加明确,做到企业有依据、检查有标准。

注册人留意两个问题

注册人特别是委托或研究机构类单位,在体系建立的时间点和完善程度方面需要注意以下两方面:

1.建立时机

笔者在参与注册核查时经常发现,注册人质量管理体系建立的时间点一般在成品试产后。如果在研发时没有建立体系,那么前期的研发数据、设计开发输入等都未按文件管理要求,会导致注册核查时因对研发过程和样品生产过程无法有效追溯,不能提供必要的证据材料而被一票否决,从而让企业重回原点。

《指南》虽然没有明确具体的时间点,但在“4.4.2设计开发原始资料应当纳入文件管理”和“4.7.1申请人应当按照《医疗器械生产质量管理规范》要求,组织注册检验用产品和临床试验产品等研制、生产活动”等方面都给出了建议。因此,笔者认为质量管理体系的建立越早越好,至少在企业试产前,就应该形成较为成熟的管理体系。企业在前期的产品策划、设计输入输出、试产等过程就会在质量管理体系的框架内有效运行,产品的数据、资料、记录和票据等都纳入文件管理,避免让研发试产过程越轨甚至脱轨。   

2.质控体系

要设立与企业生产实际相一致的质量管理体系。

企业质量管理体系的建立到真正有效运行需要一个较长时间的积累,期间需要在实践中不断“打补丁”。《指南》第3项也明确,“注册申请人应当按照《医疗器械生产质量管理规范》及附录的要求,基于科学知识、经验以及质量风险管理原则,建立与产品实现过程相适应的质量管理体系”,特别提到“与产品实现过程相适应”。因此,注册人在前期管理体系的建设上,应着重于产品研制、生产有关的设计开发、采购、生产管理、质量控制等内容,至于其他如销售、人力资源等非核查重点可以简化实行。

因此,初创企业在注册核查前,要把有限的资源用在“刀刃”上,在确保质量管理体系完整的前提下不必面面俱到。

掌握常用核查方法

注册核查是技术审评的重要环节,通过现场核查以弥补资料审核中的局限,因此检查员就成为审评人员的“眼睛”和“大脑”,为其提供产品实现的技术支持。但基于检查量和时长的天然矛盾,需要检查员具备高效的检查能力。

下面介绍几个核查的常用方法:

1.“时间轴”法

在检查中,个别违规企业为缩短注册时间,往往在核查前突击补前期研发、生产等资料,如何快速发现资料作假?

笔者认为,应用“时间轴”方法有较好的效果。即:将企业在产品实现包括前期的产品论证、设计输入、设备(工艺)验证、设计输出、原材料采购、生产、(注册)检验、临床试验等全过程以时间轴形式列出,将所有过程的时间点记录其中,寻找时间轴上的逻辑和时间上的矛盾关系。若时间顺序不对,那么可以肯定在某个环节存在作假或补充资料的情况,需要继续深入核查。

2.“辅助记录”法

个别企业因体系建立不完善,在核查研发和样品真实性方面存在研究数据、采购等主记录无法有效追溯等情况,这就需要检查员在综合判断的前提下,核查辅助记录。

《指南》“4.4.2还应当保留设计开发过程中的辅助记录,如主要物料领用记录、仪器设备使用记录、称量记录、配制记录等,确保设计和开发过程的可追溯”就给出了较全面的辅助记录检查方法,且不限于设施(设备)运行记录、剩余原料等追溯信息。

核查时,通过综合判定,对诚信企业主记录可能存在瑕疵时,辅助记录应该作为资料或样品真实的有力证据。而对非诚信企业,即使主记录完整,辅助记录的缺失也可以作为判定资料或样品不真实的“最后一根稻草”。

3.“关键节点”法

在注册核查时,检查员往往看不到企业申报注册资料的全部,存在核查信息不对称的情况,企业单向提供的研发类资料就成为核查的重要依据。可通过关注企业在产品实现全部过程中关键节点的变化,发现可能存在的缺陷。

《指南》“4.5.1医疗器械设计和开发文档应当源于设计开发策划、输入、输出、设计转换活动、验证、确认的相关文件,包含设计开发过程中建立的记录,应当保证历次设计开发最终输出过程及其相关活动的可追溯性”,其中的“历次设计开发”即为“关键节点”,应该包括:在不同研发环节(小试、中试)、注册检验、审评发补资料中各个阶段的设计更改。因此,在核查中应及时关注企业在技术审评、检验、临床试验中的产品性能、结构、工艺及配方等改变的实现并开展必要的风控措施。

当然,比起检查本身,任何技巧都是“道”与“术”的关系。只有在创新器械不断涌现、企业体系不断规范、检查能力不断精良的基础上,整体推动我国医疗器械产业健康持续发展,才是最终目的。


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