6月16日，韩国乐天集团宣布投资高达1万亿韩元，在韩建设工厂开展生物药委托开发生产（下称“CDMO”）业务。欧美相对成熟的生物药生产外包模式大放异彩，中国在苏州也率先探索生物制品的分段生产。种种迹象表明，促进生物医药产业专业化分工，提高资源综合利用率成为全球共识。

日前，信达生物的贝伐珠单抗在印尼获准上市，天境生物与德国公司就菲泽妥单抗等达成全球授权协议，云顶新耀授权引进戈沙妥珠单抗等。随着国内License in/out交易持续升温，跨境委托生产的新型需求与日俱增。

《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》首次提出，对生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药或临床急需药品，经国家药监局批准可分段生产。药品生产过程涉及多个生产地址的，MAH应建立覆盖药品生产全过程和全部生产地址的统一质量保证体系。在保证风险可控和全链条质量安全的前提下，分段生产倒逼全链条系统性创新。

有条件放开，细节待明确

《2021年度药品审评报告》显示，全年境内生产创新药1485件（790个品种），境外生产创新药401件（208个品种）。其中，境内生产创新生物制品注册申请530件（354个品种），境外生产创新生物制品注册申请136件（85个品种），数量均创新高，也把生物药跨境委托生产的新问题摆在行业面前。

采访中，有两类情况是企业最为困惑的。一方面，很多授权引进的新药申请在国内上市及发生上市后变更时，受现行法规限制导致药品中国实际权益人难以提交上市申请或补充申请。另一方面，部分境内企业拓展海外市场，建立境内外单个或多个生产场地，或通过并购等方式扩充生产线，但对境内MAH申请委托境外企业生产的情况仍有困难。

对此，昆翎医药联合创始人兼首席战略官张丹博士表示，“开发具有国际竞争力的创新药既要从临床Ⅰ期开始国际多中心临床，又要在生产过程中注重创新，包括分段生产等融入到全球供应链创新中。”他认为，让整个生产链更快与国际接轨，是全面提升生物药综合比较优势的关键抓手。

2021年3月，在保证生物制品安全、有效和质量可控的前提下，我国支持在苏州工业园区实施生物制品分段生产探索。药法实施条例征求意见稿探索实施分段生产管理模式的概念，正在给逐步有条件开放生物药分段生产做立法安排。国内某生物医药企业质量体系负责人张颖华表示，“分段生产可提高产业资源综合利用率及专业化生产能力。若有条件放开原液、外包装的分段生产，也能整合和调配国际资源，加快引进国际先进技术。”

不过，如何保持“统一的质量保证体系，有效控制风险”是实现分段生产的核心。目前分段生产的概念尚未明确是否可在同一集团内进行。“如抗体偶联药物（ADC）等原液生产可否分段生产，跨境生产的持有人是否可委托其他企业生产？”有市场人士直言，放开分段生产一定程度上满足了药企的实际需求，也有利于企业在MAH制度框架下更灵活地开展药品委托生产，但这些从法规层面还有待进一步解读和明确相关细节。

选择CDMO，众包式创新

事实上，MAH逐步推进，委托生产在国内如火如荼，生物药实现分段生产箭在弦上。

据了解，目前国内分段生产的原料药中间体、生物制品原液的生产企业，以及分段、多场地等尚有不少难题亟待解决。如ADC药物，其制剂中的细胞毒药物和裸抗分属高活性小分子和大分子，生产都有其特殊性，两者生产很难在同一生产企业中实现。

浙江健新原力质粒及基因治疗工艺开发和生产副总裁王国安日前表示，“如果原液和制剂在同一个厂区生产，对于单个企业来说，从建厂到日常维护、人员培训等成本太高，且利用率低，很难提升相关技术操作质量。而不管是自己生产原液，然后外包出去做灌装，还是原液在国外生产，进入中国再做灌装，都涉及多点生产。跨境MAH如何落地是很多企业关心的现实问题。”

他进一步解释道，“国家允许跨省实现委托生产、多产地和分段生产，最大程度地保证药品的稳定供应，同时优化产业资源分配和生产力。允许跨境委托，将境内外药品上市许可转移与药品生产真正分离，可促进产业结构调整和专业分工，同时促使技术转移的高效与成功。因此，与CDMO的沟通非常重要。尤其是同类靶点竞争加剧，高效临床推进与差异化适应症选择成为不少药企赢得竞争优势的重心。也就是说，创新不仅仅在临床开发环节，生产环节也有很多创新空间。”

由此可见，创新企业青睐的CDMO是真正从质量、成本角度为客户提供最大利益的赋能平台。但专家也提醒，“外包会涉及产品专利保护或关键物料的掌控能力，以及知识产权保护力度，这是委托方企业最为关注的。此外，虽然市场上有很多代加工企业，但质量管理体系、项目管理体系、合规体系等建设参差不齐，包括药品全生命周期的药物警戒体系、不良反应监控等，市场格局更加多元，要增加生产成本的国际竞争力，生物药分段生产也势必督促下游供应链创新升级。”

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