近日，适逢2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会召开，全球相关药企在此会议上陆续发布在研药物临床进展。资本市场也密切注视这一年一度的肿瘤临床药物研发嘉年华：每当优秀的临床数据发布，相关公司的股价就会暴涨；反之，如果是不符合市场预期的临床数据，即便临床试验还算成功，资本市场也会解读为利空，并且大跌为敬。

    

靠实力，也需够运气

创新永远是肿瘤药物研发最重要的主题。心脑血管疾病或代谢疾病过去几十年相关药物研发针对的还是老靶点；而肿瘤药物研发在过去20年内涌现了很多全新靶点。从某种程度上说，肿瘤治疗的本质是病人基因突变和药企药物研发之间的军备竞赛。

国际头部大药企普遍年营收约500亿～1000亿美元，每年投入占其营收20%左右进行药物研发。因此，大量的 First-in-Class（同类首创）药物是由国际大药企贡献的。当然，这些Old Money凭借压倒性的市场优势、雄厚的资本和敏锐的嗅觉经常能够以收购管线或整体并购的方式采摘小企业的First-in-Class或Best-in-Class（同类最优）。

不过，医药创新有散发的特点，其产出往往不与资金投入线性正相关。医药研发更多的是智力密集型，也需要一点运气。医药研发最根本的是要在充分吸收前人失败经验的基础上，进行巧妙精致的药物设计和扎实的临床前试验，并获得早期临床试验优异的数据。

微创新，也是大进步

在一级和二级市场的资本追捧下，中国的创新药研发如火如荼。虽然最近一年多医药资本市场经历寒冬，并且罕见地出现了一二级市场的价格倒挂，但各药企都把创新列在首位。翻开各个药企的年报，最常映入眼帘的就是First-in-Class、Best-in-Class。确实也有一些港股18A上市的创新药企做出可圈可点的创新。

近来康方生物的股价连续上涨，这与其最近发布两个在研双抗药物的临床数据优秀不无关系。其PD-1/CTLA-4双抗（AK104，卡度尼利双抗）2021年9月在国内递交了治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请。如果今年顺利获批，卡度尼利将有望成为全球首款获批的双靶点免疫检查点抑制剂双特异性抗体类药物。

康方生物选择做PD-1/CTLA-4双特异性抗体，希望通过T细胞上双免疫检查点的抑制实现减毒高效，一举摆脱PD-1/PD-L1的内卷。同时，选择首个适应症时既回避了热门的大癌种如非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌，也避免了国内过于小众的黑色素瘤和鼻咽癌等，卡位宫颈癌的二线和三线治疗。

    

小改良，也会很惊艳

可见，很多时候药物设计并不需要全面创新，毕竟创新多数情况下是渐进性的。在既有靶点上抓住关键点进行微创新，如果运气足够好，就可以让病人受益，也能让药企取得巨大的商业成功。

比较典型的例子如第一三共和阿斯利康的Enhertu，就是在罗氏Kadcyla（HER2-ADC，抗体偶联物药物）的基础上进行了改良，主要是增加了抗体的载荷，使得单个抗体能够携带更多的毒素分子，从而产生更有效的“旁杀效应”。依靠这种改良，Enhertu临床数据轻松打败了罗氏的Kadcyla （HER2-ADC）。美国新版NCCN指南已将Enhertu写入乳腺癌的一线治疗列表。一直在HER2靶点占据统治地位的罗氏，面对Enhertu即将带来的冲击，不得不提前降价进行应对。当然，Enhertu的生产工艺是复杂的，毕竟HER2-ADC首创者罗氏的研发能力也是顶级的。

葛兰素史克的系统性红斑狼疮（SLE）治疗药物Benlysta（belimumab，贝利尤单抗）是一种B淋巴细胞刺激因子（BLyS）抑制剂。荣昌生物选择在贝利尤单抗基础上改良，研发出的泰它西普可针对BLyS/APRIL双靶点，成为国内首创的SLE新药。此外，南京传奇生物的CAR-T药物的研发靶点避开了当时的热门靶点CD19，而选择靶向BCMA治疗多发性骨髓瘤（MM），并且通过引入双表位scFv（单链抗体）这样的创新，使得临床数据极为惊艳，成为中国本土原创为数不多的Best-in-Class。

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