近日，国家药监局发布了《临床试验用药品附录（试行）》，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的配套文件，自2022年7月1日起施行，正式从原则、质量管理、人员、厂房、设施和设备、物料管理、文件管理、制备管理、质量控制、放行、发运、投诉与召回、收回与销毁等方面规范了临床试验用药品。

借鉴国际经验

　

从国内法规规范的发展历程来看，2002年《药品注册管理办法》（局令第35号）规定：“临床研究用药物，应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求”，2007年《药品注册管理办法》（局令第28号）保留了此项要求。《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号公告）也规定了“试验药物的制备应当符合临床试验用药品生产质量管理相关要求”。

不同于已上市药品的生产，临床试验用药品的生产具有特殊性，已上市药品的很多GMP做法在临床试验用药品中无法实施，所以行业内的很多专家经常将临床试验药品的GMP称为GMP-Like，但什么是Like、Like到什么程度，没有统一的说法。

从国际上看，欧盟、美国和WHO都出台过相关规范，提供了很好的借鉴。应该说，我国的《临床试验用药品附录（试行）》同EU GMP附录13即《临床试验用药》较为接近。

试验用药品特征

笔者认为，临床试验用药品的主要特征包括：

1.生产的目的不同

已上市药品，其安全性和有效性已得到充分验证，生产的目的在于提供稳定、均一的产品，以解决临床用药需求。其GMP实施要点在于防止污染、交叉污染、混淆和差错，重复生产出质量一致的产品。

而临床试验用药品，制备目的在于：在保护临床受试者权益的前提下，保障临床试验的质量；在获得有效的风险/效益数据的同时，确保商业化生产的产品质量与临床试验批一致。

2.变更控制要求不同

已上市阶段，处方工艺和质量控制策略已经相对固定，变更控制的目的是防止变更导致不良后果。而临床试验阶段，大多数情况下，产品的处方工艺和质量控制策略依然处于完善阶段，变更属于其固有的特征（Q10），变更控制应与研发阶段一致，目的除了保护受试者外，更重要的是获得工艺和产品知识。

也就是说，已上市阶段产品批间质量应该一致；而在临床试验的不同阶段，处方工艺、质量标准和物料质量要求往往会发生变化，批间质量存在差异很正常，比如临床试验Ⅰ期可能采用胶囊剂进行试验，而到了临床试验Ⅱ期采用片剂形式，只要有足够的科学知识讲清楚这种差异及其对试验结果的影响，不影响临床试验结果的分析评价，这种差异就是可以被接受的。

3.工艺验证要求不同

已上市药品包括已上市药品作为试验药物时，如已上市药品增加适应症、增加适用人群，应完成工艺验证，即FDA工艺验证指南所称的工艺验证第二阶段，证明企业工艺的可行性后生产。新药早期临床研究阶段，产品的关键质量属性和关键工艺参数之间的关联性还不能完全确定，应基于已掌握的产品和工艺知识，通过适当的设备确认、过程监控和测试来保障受试者的用药安全，并能够积累足够的工艺知识，保证商业化生产后能生产出同临床试验批质量一致的产品。

对于无菌产品来说，无菌保证水平应与已上市药品相当；对于生物来源的临床试验用药品，应当对病毒灭活/去除进行效果确证。

4.共线生产风险更高

早期研发开发阶段缺少对临床试验用药品毒性的全面了解，很难确定共线生产对其他产品的影响，因此必须谨慎采用共线生产的方式生产临床试验用药品，以最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染的风险。在早期临床试验阶段，如对试验药物毒性、药理活性等的认识不充分，试验药物的制备宜使用专用或独立的设施、设备。

5.混淆、差错的风险更高

临床试验设计的多样性对生产、包装与贴签提出更多要求。双盲试验的临床试验用药品制备包装设计既不能引起破盲，又要确保可追溯以满足在紧急情况下可以揭盲，还要提醒 “仅用于临床试验”“远离儿童接触”等。

6.稳定性数据往往不足

临床试验用药品，包括试验药物、安慰剂和对照药品稳定性数据往往不足，通常是边试验边进行稳定性考察，产品复验期有可能随着试验的进行而延长。

在设盲试验中，使用不同的内包装材料重新包装对照药品时，新包装材料的性能不能低于原包装材料，密封性、防潮性等保护效果不应更差。重新包装的对照药品使用期限不能长于原包装的有效期。

兼顾规范与科学

药品生产的一个重要特征是规范性。但在整个药品生命周期的不同阶段，活动目标是不同的。在临床试验阶段，研发活动的目标是设计产品及其生产工艺，使其能够始终如一地提供预定性能，并满足患者、医护人员、监管机构和内部客户的需求（Q10），保证临床试验质量，获得可靠的临床安全性和有效性数据。产品知识和工艺知识获取是其主要目标，同时最大程度地保障临床受试者安全。

这一阶段，变更是其固有的属性，处方工艺、质量标准等经常发生变化，特别是临床试验早期，标准化的内容相对较少，科学的内容相对较多，知识管理的重要性更加突出。随着工艺知识和产品知识的增加，临床安全性有效性与产品质量属性，以及工艺参数之间的关联性越来越清晰，越来越多的知识开始沉淀和固定下来，形成固定的规范。

总之，临床试验阶段是一个从项目管理逐渐向标准化管理过渡的过程。也就是说，如果在商业化生产阶段，GMP规范的要求需要完全落实，临床试验阶段则在最大限度保障受试者安全的前提下，拥有更多的灵活性。

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