局部给药局部起效药物涉及类型较多，可用于人体不同部位，并在皮肤、五官、呼吸、妇科、消化、外科等多领域发挥重要的治疗作用。同时，局部给药局部起效药物因药物剂型众多、辅料复杂、给药途径多样，与系统给药药物相比，其在临床试验设计和审评评价时都有一定的特殊性，一直存在较大的困难和挑战。

为解决国内缺乏相应技术指导原则的困局，2021年11月12日，CDE发布了《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》（征求意见稿）。经过半年的酝酿，近日CDE发布了正式的指导原则（2022年第32号）。相较于征求意见稿，正式版在很多方面做出了完善。

强调局部特殊性　　

局部给药局部起效药物，在健康受试者和患者中的安全性和药代动力学特征差异往往很大，健康受试者的临床药理学数据很难桥接到患者身上。所以，征求意见稿2.1临床药理学研究的整体考虑部分要求通常先在健康受试者身上开展单剂量给药和剂量递增安全耐受性研究、药代动力学研究和/或药效学探索研究，再开展多次给药研究和必要的探索性临床试验意义不大，正式版本删除这个意见，是符合局部给药局部起效药物总体特征的。

另外，征求意见稿要求，对于首次人体试验或其他早期临床试验中安全性和耐受性的评估，申办方应同时关注系统和局部的安全性风险，正式版本改为“局部给药局部起效的创新药和改良型新药的早期探索临床研究总体思路与其他药物相同，但应特别关注局部耐受性和安全性、局部药代动力学、局部药效动力学等研究的设计和评价”。这也很好地突出了局部给药局部起效药物的特殊要求。

鼓励探索性研究

皮肤活检采样的方法均为有创方法，在健康者和部分皮肤病受试者中开展难度大，征求意见稿2.2局部药代动力学研究要求“申办方应在综合评估后尽量开展”，不太符合伦理学（有点强人所难）；而正式版本“鼓励申请人积极探索先进的无创采样和/或检测技术和方法进行局部药代动力学研究”更加人性化。

针对血浆药物水平与局部有效性的相关性较低，故以血浆PK参数为终点的生物等效性试验不是显示等效的适宜方法，此情形下生物等效性试验仅可在安全性方面有一定的提示作用，征求意见稿仅做了以上提示，而没有提出解决办法。正式版本鼓励申办者开发和应用科学合理的经过验证的局部药代动力学研究方法开展以PK和/或PD参数为终点的生物等效性研究。对于含皮质类固醇激素的外用制剂，可在药学对比研究达到高度相似性的基础上，后续采取皮肤变白试验这一体内药效学方法，以PD参数为终点来评估仿制药与参比制剂的等效性。这些做法无不体现了鼓励探索性研究和与时俱进的原则。

细则更具指导性

征求意见稿在新开发用于局部给药的治疗药物拟用于同活性成分药物经系统给药已获批的适应症问题上，仅作了“应达到原已知活性成分药物相当的疗效和/或更良好的安全性，申办方应开展必要的临床试验证明与经系统给药制剂相比，改良型新药在有效性上等效或优效，且安全性风险未增加（或更好），同时改良型新药可具有其他明显临床优势”的原则性规定，缺乏更具体指导；而正式版本根据“旨在提高临床疗效”“旨在改善安全性”“旨在提供依从性”的不同情况，提出了不同的考虑要点，从而具有更强的指导性。

正如上文所述，局部给药局部起效药物涉及剂型较多，治疗领域比较广泛，要想用一个指导原则解决这些不同领域的问题自然很不现实。去年CDE发布过1个《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》。从国外来讲，局部给药局部起效药物细分领域的主要指导原则还包括：FDA发布的《头虱感染：局部治疗药物的研发》《皮肤外用皮质激素类药物：体内生物等效性研究指导原则》《急性细菌性皮肤和皮肤结构感染：研发治疗药物》，EMA发布的《用于证明局部给药局部起效于胃肠道的产品的治疗等效性的等效性研究指南》《含有已知成分的局部给药局部起效产品的临床要求指南说明》等。

笔者相信，今后无论国内还是国外，会在不同的应用领域出台更多的具体指导原则，以更好地指导开发、研究各种安全、有效的局部给药局部起效药物。

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