前段时间，全球制药巨头罗氏发布公告Tiragolumab（TIGIT抗体）联用Tecentriq（PD-L1单抗）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期临床试验中期结果失败，这是罗氏1个多月前在TIGIT靶点折戟小细胞肺癌Ⅲ期临床后的又一重大挫败。

消息传出，资本市场立即作出激烈反应。当晚，美股罗氏放倍量暴跌9%；美股百济神州成交放4倍量暴跌16%，第二日A股放倍量大跌7%，H股放倍量大跌13%；吉利德小跌2%，但其合作的小伙伴Arcus Biosciences因为有2款抗TIGIT抗体分别处于临床Ⅱ期和Ⅰ期，大跌近30%；默沙东当日收盘小涨。

TIGIT靶点江湖波动

TIGIT是目前各大药企竞相布局的肿瘤免疫治疗新靶点。在PD-1/PD-L1、CTLA-4和LAG-3成药后，尤其是两年前罗氏Ⅱ期临床成功后，它被业内寄予厚望，希望能够改善PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单药治疗肿瘤病人客观缓解率（ORR）偏低的问题。

目前，在TIGIT靶点研发跑在最前面的罗氏已然跌倒，剩下3个TIGIT单抗研发处于Ⅲ期临床，分别是默沙东的Vibostolimab（具有完整Fc）、吉利德的Domvanalimab（去除Fc功能）和百济神州的Ociperlimab （具有完整Fc）。

百济神州的TIGIT单抗Ociperlimab 正在进行两项全球Ⅲ期临床试验，已经入组800多例病人，适应症都是非小细胞肺癌（NSCLC） 的一线治疗，选取的头对头对照分别是阿斯利康的PD-L1单抗Imfinzi和默沙东的PD-1单抗K药。

资本市场非常敏感，罗氏Ⅲ期临床试验失败，业内对TIGIT能否成药信心大挫。大部分身家都压在TIGIT靶点的小公司，如Arcus Biosciences自然股价雪崩，产品线丰富的默沙东和吉利德本来只是指望TIGIT单抗能锦上添花，没有TIGIT，损失微乎其微。罗氏在肿瘤免疫赛道位列第三，原本指望拿下TIGIT靶点，可以顺道推销自己的Tecentriq（PD-L1单抗）。砸下重金却遭遇失败，股价自然要跌一跌。好在罗氏作为百年老店家底深厚，优势靶点从来是Her2 和CD20，TIGIT暂时失败不至于伤筋动骨。

考验企业现金流

5月中旬，百济神州公布一季报，营收19.5亿元，同比减少50%，其中产品收入16.7亿元，同比增长140%；属于上市公司股东净利润亏损28.6亿元，经营性现金流净额为负数（-19.6亿元）。研发投入25亿元，同比增加21%；支付职工以及为职工支付的现金为19亿元（同比增加46%），交税2.6亿元；净资产375亿元（2021年末为399亿元）。由此推算，2022年研发投入约100亿元，产品收入约60亿~80亿元，经营性现金流约-80亿元。

2021年百济神州营收76亿元，销售费用44.5亿元，管理费用21亿元，研发费用95亿元，亏损97亿元。支付职工以及为职工支付的现金为47.5亿元，交税3.5亿元，经营活动现金流净额为-83亿元。76亿元营收刨去对外授权收取的一次性权益收入后，主要营收来自BTK 抑制剂泽布替尼的14亿元（美国销售额7.5亿元），PD-1抗体替雷利珠单抗16.5亿元，这个成绩很难用“惊艳”来形容。对比艾伯维的BTK 抑制剂伊布替尼2021年卖了54亿美元，百济神州的泽布替尼在美国只卖了1亿美元，足足有50倍的差距。

截至2022年3月，百济神州的合并资产负债表显示，公司有货币资金251亿元，交易性金融资产20亿元，其他流动资产128亿元（主要是美国国债）；短期借款25亿元，长期借款13亿元。由此计算净现金（准现金）为360亿元左右，简单推算，目前的现金可以维持3年半左右。

自研产品商业化挑战

目前，百济神州商业化的自研药物主要有PD-1替雷利珠单抗、BTK 抑制剂泽布替尼和PARP抑制剂帕米帕利。这几个药物都面临激烈的市场竞争，要么市场偏小，要么市场占有率偏低。

从PD-1/PD-L1靶点主要竞品2021年全球销售额来看，老大的市场占有率超过50%，老二和老三的市占率依次倍减，分别为25%和10%出头。除非TIGIT 靶点临床试验成功，并且百济PD-1抗体的疗效和安全性有非常突出的表现，否则，和辉瑞、赛诺菲、GSK等争抢第五、第六排位（市占率估计只有3%~5%）的资格都没有。但若成功，或能挑战阿斯利康。

国内PD-1/PD-L1市场，2020年百济神州销售额约10亿元，位列第四，市场占有率只有10%左右，而老大恒瑞医药有近50亿元的销售额。2021年，百济PD-1替雷利珠单抗销售额增长至16.5亿元，但市场竞争格局进一步白热化，国内竞品数目翻倍。长远看，国内PD-1/PD-L1约300亿~500亿元人民币的总市值“天花板”会维持相当长的时间，价格也许还会下降。

BTK抑制剂市场同样由寡头垄断，2013年上市的伊布替尼（Ibrutinib），2021年强生销售额43.7亿美元，艾伯维54亿美元，合计销售额近100亿美元。阿斯利康的阿卡替尼(Acalabrutinib) 2017年底上市，2021年营收12亿美元，而2020年和2019年的营收额分别为5亿和1.6亿美元，增长可谓迅速。相比之下，百济神州的泽布替尼2021年只卖了2亿美元。

阿斯利康和默沙东的PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）2021年合计销售33亿美元，有分析称未来PARP抑制剂市场仍将强劲增长，奥拉帕利将占有60%以上的市场份额。2021年GSK的尼拉帕利（Niraparib）销售额4亿英镑，Clovis Oncology 的Rucaparib 销售额达1.5亿美元。百济神州的PARP抑制剂帕米帕利是国内批准的第四款药物，又是三线和后线治疗，参考2020年阿斯利康的奥拉帕利和再鼎引进GSK的尼拉帕利分别为10亿和2亿元人民币年销售额，帕米帕利的短期销售情况恐怕不容乐观。

当然，百济神州也从安进和诺华引进了不少药物的中国市场权益，比如地舒单抗、CD19/CD3双抗贝利妥等，这些药物能贡献多少营收还需要观察。

Fc去留路线细思量

Fc是抗体中不与抗原结合，负责与免疫细胞结合发生效应的片段。是否保留完整的Fc功能，是很多免疫检查点抑制剂分子设计的核心问题。默沙东和BMS的K药和O药都选择了Fc效应偏弱的IgG4类抗体。百济神州替雷利珠单抗更是一款Fc段经过基因工程特殊改造的抗PD-1抗体，可以最大限度地减少其在巨噬细胞与 Fc受体结合，从而消除ADCP（抗体依赖的细胞吞噬）效应，避免T细胞消耗，进一步提高药物的抗肿瘤疗效。 

针对TIGIT靶点，目前有两种路线。罗氏、默沙东和百济神州都选择了完整Fc，吉利德的Domvanalimab选择去除Fc功能。不过，吉利德也是两边下注，公司还有另一款保留完整Fc的TIGIT靶点项目处于Ⅰ期临床。

百济神州的临床前研究数据表明，TIGIT抗体的Fc功能对于药效必不可少，且其TIGIT单抗Ociperlimab 比罗氏的Tiragolumab对TIGIT的亲合力高4倍。理论上，凡是靶向Treg（调节性T细胞，一般认为这些细胞浸润肿瘤对免疫治疗不利），都应该加强Fc，以增强ADCC（抗体依赖的细胞毒性效应）、ADCP（抗体依赖的细胞吞噬效应）和CDC（补体依赖的细胞毒性效应）。

有美国科学院院士王晓东加持的百济神州，既然能做出较伊布替尼和阿卡替尼的效果和安全性更优越的BTK抑制剂，并成功改造替雷利珠单抗Fc，其在TIGIT抗体路线选择上犯错误的概率应当是比较小的。

点评<<<

肿瘤免疫赛道不成功便成仁

百济神州从一开始就是美国化的企业，大股东安进持有近20%的股份（去年底因在科创板上市，安进的持股比例有所稀释）。百济神州上市6年多，先后在美国、香港和上海募集大量资金，这些资金足以满足50~100个小创新药企业的融资需求。百济每年亏损高达约100亿元人民币，研发人员的平均工资是其他国内大型医药企业的至少2~3倍（因为百济在海外雇佣了大量员工）。

百济神州处于竞争异常激烈的肿瘤创新药赛道。3个自研药物中，BTK抑制剂泽布替尼被FDA批准上市，是潜在的BIC（Best-in-Class，同类最好的药），这个药很好地展现了百济的创新能力和国际化能力。百济的PD-1抗体只能想办法“出海”，借鉴BMS今年初成功获批PD-1单抗联合LAG-3单抗用药的思路，如提高ORR（客观缓解率），提高安全性和耐受性。

对罗氏制药而言，TIGIT两个Ⅲ期临床中期项目失败，无非就是PD-L1单抗Tecentriq少了一种联合用药方式，而PD-1/PD-L1市场老三的位置还是稳稳的。但于百济神州而言，TIGIT靶点使其与默沙东、吉利德站在了同一起跑线，如果成功，就有可能是BIC或者FIC（First-in-Class，同类首创的药），一方面可以继泽布替尼后，再次令市场信服其研发能力和国际化，另一方面乘着和TIGIT抗体联用的东风，在PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗“红海”杀出一条血路。

如果TIGIT临床失败，百济神州布局的肿瘤免疫治疗赛道很可能会崩塌，“出海”愿景也可能一片黯淡。若要实现盈亏平衡，百济神州的营收需要达到500亿元左右，几乎是2022年营收的8倍，相当于国内肿瘤药物龙头恒瑞、石药集团目前的营收之和。而单靠中国市场，显然是不够的。

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