CDE发布《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则》

截至今年3月，全球范围内已有19款靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的单抗药物，近十种CAR-T疗法上市。今年，全球首款TCR-T疗法、靶向LAG-3的复合制剂Opdualag相继获FDA审批上市，TIL疗法、CAR-NK疗法研究也在如火如荼进行。免疫治疗提供了新的治疗方案，令越来越多恶性肿瘤患者获益。但是，随着免疫治疗临床应用的普遍，其带来的毒副反应也愈发引起重视。

如何提高免疫相关不良事件（irAE）识别、判定的科学性和稳健性，提高说明书撰写质量，保障患者用药安全，是目前监管方及业界亟需解决的问题。5月17日，国家药监局药审中心（CDE）发布《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则》（以下简称《指导原则》），旨在提高研究者手册、临床研究报告（CSR）、临床安全性总结（SCS）和说明书药物不良反应（ADR）的撰写质量，加强对参加试验的受试者和上市后用药患者人群的保护。

免疫治疗毒副管理迎考

根据弗若斯特沙利文报告，2020年，中国抗肿瘤药物市场以化疗药物为主导，占整体市场的63.4％，其他靶向药物包括小分子靶向药物、生物药等占29.1％，其余7.5％为免疫治疗药物。随着相关政策推动，新药上市及患者负担能力的提高，到2030年靶向治疗和免疫治疗药物将分别占据45.9%和39.9%。

近年来，肿瘤免疫治疗研究、应用愈发广泛，国内医学界、医药产业界围绕免疫治疗毒性管理，亦在不断深入研究。

广东省人民医院肿瘤中心主任杨衿记告诉本报记者，“普遍认为化疗副作用很多，而个体化免疫治疗因涉及身体免疫微环境、免疫器官、免疫状态，从广度来讲，其毒副作用不少于化疗，将对肿瘤治疗带来全新考验。”

在业界看来，《指导原则》是我国首个针对肿瘤免疫治疗的免疫相关不良事件如何定义、判定，及在说明书中呈现信息进行规范化要求的技术指导原则，对抗肿瘤药物临床试验具有现实指导意义。思路迪医药董事长兼CEO龚兆龙表示，“《指导原则》对疾病及肿瘤免疫治疗药物当前的信息做了系统性总结，对免疫相关不良事件的判定标准统一化、信息呈现规范化、特殊情形的考虑、安全信息的更新等都有明确规定。随着药物开发和临床实践积累更多的循证医学数据，产业界可以与监管机构及时沟通，从研发促进监管体系完善，再从监管制定标准指导研发，持续不断做好创新药的同时，切实保障患者的安全。”

为药物研发指明方向

记者在采访中了解到，《指导原则》对肿瘤免疫治疗药物研发的指导意义体现在：

首先，定义明确、术语描述标准统一、可操作性强，基于当前临床实践，便于国际之间、学术界与行业间的交流。

其次，医学判定考虑因素细化，判定流程推荐采用多学科参与模式，并逐例判定，保证判定结果的稳健和科学性。此外，还强调了说明书中应该呈现重要器官/系统和同类上市产品已报告的irAE信息，信息呈现简单明了、层次分明、共性和特性信息一目了然，为医患提供更有价值的信息参考。

最后，在药品研发的全生命周期管理中，应及时更新安全信息补充至说明书中。其他更为细化的信息，《指导原则》都给出了很好的总结。

全生命周期风险评价监测

近年，国家药监局出台了一系列药物安全相关的政策或指导原则，对标欧美药物安全监管标准，监管环境和政策逐步走向标准化、国际化，为肿瘤免疫治疗的临床风险防范奠定了基础。2022年，《药物警戒检查指导原则》《抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则》相继落地。

如何科学地针对肿瘤免疫治疗药物的安全性特点，进行全生命周期的风险评价和监测，做好irAE综合管理？龚兆龙指出，“无论是我国NMPA、美国FDA，还是其他国家的监管机构，临床试验中药物的安全永远是放在第一位的。对于irAE 的综合管理，比如可以尽可能做好病人的个体化管理。不同瘤种有很多差异，同一个瘤种不同的病人之间免疫状态也可能有很大差异，再考虑到不同的治疗病史和药物作用机理，如果能早期发现和确定相关的、能预测和监控免疫相关不良事件的生物标志物，对irAE的管理将有非常积极的意义。irAE出现后，除了应用大剂量激素等免疫抑制剂治疗外，开发、探索新的治疗控制方法也应该是一个重要课题。”

值得关注的是，根据2021年底国家卫健委发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》要求，医疗机构应当建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度，并将抗肿瘤药不良反应报告纳入医疗质量考核体系，尤其是严重的和新发现的不良反应。

如何规范新型肿瘤药应用，防止滥用，推动其有序发展？“可以借鉴抗生素的使用管理”，杨衿记认为，“最重要是遵循临床循证医学，如果药物具有类似疗效，要综合考虑毒性、价格和整个治疗过程。具体来说，每一个类别、每一代都有几个药物，既有国产也有进口，这为临床提供了更多选择。虽然用药选择多了，在精准治疗下，不仅包括疗效精准，还有毒性研究的精准，包括药理学毒性与毒性谱的差别性。如果疗效一样，毒性就是衡量评价药物的重要条件。如果疗效、生存期、毒性基本一样，那就看价格和药物性价比，当性价比更趋于合理状态，患者获益提高。”

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