中医药理论、人用经验和临床试验相结合构建中药注册审评证据体系

“流水不腐，户枢不蠹。”对如何进行中药新药的研发创新，业界一直在做研究方法、研究模式、审评要求等方面的积极探索。4月29日，在国家药监局的部署下，药审中心组织学术界、工业界、监管机构共同起草、制定了《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》、《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则（试行）》（以下统称《指导原则》，扫描二维码1查看原文），自发布之日起施行。

该《指导原则》基于现阶段业界对中药研发规律和特点的认识、共识，创新性提出的“中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”，即“三结合”审评证据体系。强调“中药复方制剂新药研发应当以患者为中心、以临床价值为导向、体现中医药的作用特点、发挥中医药的临床优势，以病证结合、专病专药或证候类中药等多种方式开展，明确患者的临床获益”。

学习理解指导原则的要求对开展中药新药研发，尤其是基于人用经验的中药新药的研究开发的实践至关重要。《指导原则》覆盖了中药新药如何选方；重视处方中医药理论的充分性；关注人用经验信息的多维性或多元性；数据治理极强的专业性及专门的技术要求；1.1类或3.2类中药新药基于既往人用经验数据的临床研发策略或路径的科学选择；基于人用经验如何进行临床研究设计并实施，在严谨、科学的前提下，以最经济的方式获得充分的有效性、安全性、临床获益的确证性证据以满足决策要求；与监管机构沟通的重要性及必要性等内容，笔者试对其中几个方面进一步分析与总结。

1.中药新药的选方 中药复方制剂来源可以多路径，如中医临床经验方、医疗机构制剂、古代经典名方化裁、基于现代研究的科研方等。但应有充分的临床应用基础，有中医药理论的支持和指导，处方固定，明确适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益，且用药人群有一定的规模。对用药群体较少的处方，开发成药的价值不大，患者用药在临床可以通过饮片或配方颗粒进行处方。

2.人用经验信息的多维性 人用经验包括处方来源与演变、关键药学资料、临床使用情况、临床实践数据。处方来源与演变、关键药学资料，就是要明确通过临床使用获得的临床数据究竟是用什么方、药味及其剂量，采用什么工艺、制成何种剂型，以及适用人群、功能主治范围、怎样服用等。对于临床实践数据，不仅要进行分类，还要进行统一和规范的数据治理，使其满足产生临床证据所需的要求。

3.数据治理的专业性 基于人用经验的中药临床研发，其临床数据通常是既往获得的，这类数据往往存在不完整、数据的标准/模型和描述方法不统一等问题，不管是用于直接支持新药上市，还是为后续临床研究奠定基础，都需要进行治理，使其满足产生临床证据所需的要求，并符合数据的递交标准。

数据治理需要对数据质量进行评估，治理的环节较多，包括但不限于“数据安全性（脱敏）处理、数据提取（含多个数据源）、数据清洗（逻辑核查及异常数据和缺失数据的处理等）、数据转化（数据标准、通用数据模型、归一化、自然语言处理、医学编码、衍生变量计算等）、数据传输和存储、数据质量控制等”。数据治理和质量评估的详细要求可参阅《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》等，有关数据递交标准可参阅《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》等（扫描二维码2查看原文）。

4.与监管机构的沟通必要且重要 回顾历史，对于中药新药的研发来讲，“三结合”审评证据体系的构建具有划时代的意义，但对其认识还需要在探索中不断完善，以更好地推动中药创新发展。为保证研究结论的可靠性，周密严谨的研究设计、项目实施过程中良好的质量控制（特别是数据质量控制）、正确的统计分析和合理的结果解释是非常必要的。“三结合”审评证据体系在实践中可以预见会遇到这样那样的问题，故《指导原则》也特别强调“鼓励申请人在研发的关键时点与监管机构沟通交流”。

从1747年5月20日詹姆斯·林德开启现代临床试验，到上世纪90年代形成循证医学的五级证据体系，人类走了200多年，2022年是 “三结合”审评证据体系实践于中药创新的元年。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！

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