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TCR-T疗法国内研发布局方兴未艾

发布时间:2022-05-09 10:46:37作者:赵书敏来源:医药经济报

满足临床未满足的需求,是生物医药领域科技创新所追求的。其中,肿瘤的免疫细胞疗法被誉为“攻克癌症的希望”。免疫细胞疗法中,知名度最高的自然是CAR-T,这也是其中技术成熟度最高的一类疗法。除此之外,TCR-T也因其进展而备受关注——在2022年一季度,FDA批准了tebentafusp-tebn的上市申请。这是一款双特异性gp100 肽-HLA导向的CD3T细胞接合剂,是全球首款获批上市的TCR-T疗法产品;该产品用于HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤,是首款应用于实体瘤的T细胞疗法;该产品是全球第一个、也是目前唯一获得FDA批准治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。

上述任何一项在肿瘤免疫细胞治疗中都具有里程碑意义,特别是最后一项,更是激起了人们以新技术攻克癌症的热情。

CAR-T“姐妹花”

TCR-T一直被拿来与CAR-T比较,大概是因为两者都是对T淋巴细胞进行体外改造,然后回输到患者体内以达到治疗目的的T细胞疗法。而成名较早的CAR-T,作为TCR-T的“同门师兄”,的确容易拿来作比较。

首先,两者虽然都是对T细胞进行体外改造,但利用的原理却并不相同。

人体的T细胞可以通过免疫功能杀伤细胞,但却不太分得清是正常细胞还是癌细胞。好比T细胞有着很强的武力值,但却有点“敌我不分”“没准头”。体外改造后让T细胞能更好地识别癌细胞。

CAR-T的改造方式是在T细胞上装一个“导航”CAR(嵌合抗原受体),通过抗体-抗原识别的方式,将T细胞准确带到指定杀伤目标面前,从而激发T细胞免疫功能。

而TCR-T则是直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”TCR(T细胞抗原受体),加强T细胞识别肿瘤细胞的能力。

这两者的区别,有种更形象的比喻,CAR-T是“换头”,TCR-T则只是“理发”。这与免疫学中另一个概念有关,那就是MHC。MHC,即主要组织相容性复合体,几乎表达在每个细胞表面,其作用是把细胞内蛋白抗原片段展现在细胞表面,呈现给T细胞,供T细胞检查。如果T细胞发现其中有变异的蛋白片段,就会对细胞发起攻击,杀灭细胞。也就是说,如果将可以识别某些特定肿瘤抗原的TCR序列导入T细胞,改造后的TCR-T细胞就具备对特定肿瘤的杀伤能力。

改造完的CAR-T和TCR-T虽然都能识别肿瘤细胞,但识别的方法并不一样。CAR-T细胞疗法通过识别肿瘤表面抗原发挥作用,因此更适合表面抗原暴露程度更高的血液瘤。而TCR可以识别细胞内部的抗原,因此在抗原暴露较少(1%~10%)、将近90%的细胞蛋白位于细胞内的实体瘤中更有优势。

少数进入临床

由此可见,虽然CAR-T和TCR-T都是T细胞的免疫疗法,但由于上述种种区别,在开发上并不一定成为竞争对手。因此,免疫细胞疗法领域的生物技术企业在布局时,往往多种细胞免疫疗法并行。

例如已经有TCR-T产品进入临床的来恩生物、天科雅、普瑞金的研发管线中,就既有TCR-T产品,也有CAR-T产品。目前产品还处于临床前的优替济生、华夏英泰、宾德生物、因诺免疫等亦然。

也有一些生物技术公司现阶段还专注于TCR-T领域,如香雪精准、可瑞生物等,其中香雪精准已有产品进入临床。

总部位于新加坡的来恩生物,其LioCyx-M004在国内的Ⅰ期临床中展现出良好的安全性,患者生存期亦显著提升,并在2021年获得FDA快速通道指定和孤儿药认定,目前该产品正在美国和亚洲招募Ⅰb/Ⅱ期临床试验的受试者。

而总部是中药企业的香雪精准,其TAEST16001注射液目前在国内处于Ⅰ期临床。2018年,香雪精准与ATHENEX INC.合作TCR-T细胞治疗技术,2020年,与TAEST16001注射液一样表达相同的亲和力增强型TCR-T产品的IND获得FDA批准。

天科雅的TC-E202注射液是国内批准的首个治疗宫颈癌的TCR-T,也是世界上批准的第一个加载抗PD-1抗体的HPV的TCR-T临床试验。据其官网披露的研发管线,天科雅在研的TCR-T产品还有用于肺癌和消化道癌的N201,用于鼻咽癌、结外NK/T细胞淋巴瘤的L201/202/203,用于鼻咽癌的L301/302/303等,这些产品大多处于临床前,尚未申报IND。

放眼全球,TCR-T产品的开发整体慢于CAR-T、NK和NKT等细胞疗法,进入临床的产品数量也少于这些疗法,且主要在较早期。但研究的数量在逐年增长,截至2021年底,全球TCR-T的研究已经超过了70个,以Ⅰ、Ⅱ期临床为主;研究数量大约为CAR-T的十分之一。

TCR-T的研究主要在实体瘤领域,目前靶点并不算多,以NY-ESO-1为主,TAA、MSLN、GPC2/3、EBV等亦有。TCR-T毕竟是新技术,其安全有效的靶点还在探索验证中,正是因为处于这样的早期,有意识地探索更多可能的靶点,才能避免将来靶点的拥挤。

TCR必须与患者的人类白细胞抗原(HLA)等位基因相匹配才能识别这些pMHC并杀伤癌细胞,所以筛选合适的HLA配型非常重要,这也是为什么国外的TCR-T不能直接在国内应用的原因之一。

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