单位：广东省药品监督管理局事务中心

作者：叶桂秋

3月18日，首个新型口服PI3K双重抑制剂获我国药监局批准上市，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）优先审评公示，该药此次获批适应症为：适用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。有望为滤泡性淋巴瘤患者带来新的治疗选择。

什么是PI3K

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于细胞内重要的信号转导分子，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程。

PI3K依赖性信号通路在肿瘤发生中起着关键作用，当它因通路中的主要组件或者上游调控因子的遗传学和表现遗传学的突变而过度表达时，会造成肿瘤细胞的发生和持续发展。

作用机制

PI3K根据其编码基因，结构特点和底物特异性可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型，共8个亚型。其中与肿瘤关系最为密切的是Ι型中的四个亚型，即PI3Ka、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ。癌症中PI3K激活的常见机制是PIK3CA基因突变，PIK3CA突变最常见于妇科恶性肿瘤、乳腺癌和头颈癌，其它肿瘤类型包括肺、膀胱和结直肠腺癌。

PI3K抑制剂在癌细胞中具有细胞自主性效应。包括内在细胞凋亡的激活、糖代谢的减少、翻译抑制和通过FOXO转录因子的活性调控等。除了这些作用，PI3K抑制剂还可以在体内和肿瘤微环境中发挥非细胞自主性效应，可显著促进抗肿瘤作用。

应用情况

目前，共5款PI3K抑制剂（Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Umbralisib）被美国FDA批准用于淋巴瘤和乳腺瘤的治疗，且PI3K抑制剂相关的临床试验在其它多个瘤肿中陆续开展。

在淋巴血液系统肿瘤中的应用 2014年，首个PI3K抑制剂Idelalisib获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。后于2017年获批的Copanlisib用于二线以上的复发滤泡淋巴瘤。Duvelisib是一种口服的PI3Kδ和γ抑制剂，于2018年被批准用于三种淋巴瘤，分别是治疗已经接受过至少两次前期疗法的复发/难治性慢性淋巴性白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成年患者，治疗至少接受过两次前期疗法的复发/难治性滤泡性淋巴瘤成年患者。

在乳腺瘤中的应用 2019年5月，美国FDA批准Alpelisib联合氟维司群用于治疗接受内分泌治疗时或之后出现疾病进展的HR阳性、人表皮生长因子受体2（HER-2）阴性且PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌患者。

挑战与展望

虽然PI3K是治疗癌症的有效靶点，但批准上市的5款药物中的4个血液瘤PI3K产品都被美国FDA调查或撤回上市申请。PI3K抑制剂的开发和进展仍然具有挑战性—药物耐受性差、内在耐药性、获得性耐药性以及中和PI3K抑制剂效果的代偿机制都是绕不开的阻碍。

相信随着研究工作的不断深入，PI3K抑制剂将会为肿瘤的治疗带来新的希望，提供新的方法。

参考文献：

1.蔡田恬,赵敏,王建平.PI3K抑制剂抗肿瘤研究进展[J].浙江中西医结合杂志,2018,28(08):709-714.

2. Castel P, Toska E, Engelman JA,Scaltriti M. The present and future of PI3K inhibitors for cancer therapy.NatCancer. 2021;2(6):587-597.

3.龚元荷,马金柱.PI3K抑制剂在乳腺癌治疗中的应用现状[J].中国肿瘤外科杂志,2021,13(03):251-254.

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