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靶向P53 捍卫“基因组守护者”

发布时间:2022-04-24 16:05:43作者:李勇来源:医药经济报

P53是一种肿瘤抑制基因,通常被称为“基因组的守护者”,其功能是防止癌症形成。

扑朔迷离的抑癌机制

P53阻止癌症形成的确切机制尚不清楚。最初,研究者认为P53抑制肿瘤发生是通过蛋白诱导,促使细胞周期停滞、细胞凋亡或衰老。然而,最近发现这些P53介导的过程对小鼠自发性肿瘤发展的抑制是可有可无的,这表明肿瘤抑制可能还涉及其他途径。P53可以预防癌症形成的其他机制包括修复受损DNA、调节活性氧形成、诱导铁死亡(一种铁依赖性细胞死亡形式)、促进自噬、改变代谢或抑制动员逆转录转座子。由于具有多种潜在的癌症抑制机制,具体机制可能会因特定细胞环境或致癌事件而异。

在所有人类癌症中发现P53是最常见的突变基因,总体突变率可达50%。然而,突变的流行取决于癌症分期、癌症类型及其亚型。相比之下,P53突变存在于80%或更多难以治疗的癌症中,例如浆液性卵巢癌、肺鳞状细胞癌、肺小细胞癌、三阴性乳腺癌和鳞状食管癌,但很少出现在儿童早期白血病、早期前列腺癌或睾丸癌中。

开发中的靶向药物

与RAS的突变主要限于3个特定密码子不同,P53突变可以在整个基因组中发生(尽管大多数在DNA结合域中发现)。此外,并非所有突变在功能上都是等效的。因此,预计靶向突变P53可能比靶向突变RAS更困难。目前有两种靶向突变P53药物正在进行临床试验:APR-246和COTI-2。

Aprea Therapeutics开发的APR-246(也称为Eprenetapopt或PRIMA-1MET)是研究最广泛、临床研究进度最快的突变P53再激活化合物。为了介导其抗肿瘤作用,APR-246最初被转化为中间活性化合物亚甲基奎宁酮(MQ),与突变体P53的DNA结合域中的特定游离硫醇基团(尤其是Cys277和Cys124)共价结合。这种结合将突变型P53转化为具有野生型P53活性的野生型样构象。与其重新激活突变P53的能力一致,APR-246已被证明可以在多种临床前肿瘤模型中抑制细胞增殖并促进细胞凋亡,只是去年12月28日,APR-246联合阿扎胞苷一线治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的Ⅲ期临床未达主要临床终点。

FDA已经授予APR-246用于治疗表现出P53突变的骨髓增生异常综合征(MDS)患者快速通道和孤儿药资格。在欧洲,欧洲药品管理局已授予APR-246用于治疗卵巢癌孤儿药指定。

另一种在临床试验中进行评估的突变P53再激活化合物是COTI-2。与APR-246类似,COTI-2已在各种体外和体内临床前模型中显示出抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡的作用。目前,COTI-2与顺铂联合,正在对几种不同类型的晚期癌症进行Ⅰb/Ⅱa期试验。


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