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新药临床“伴发事件”应对方略

发布时间:2022-04-11 15:33:17作者:李宾来源:医药经济报

在新药的临床研究过程中,治疗开始后受试者不可避免会发生一些事件,例如:由于不良事件和毒性或缺乏疗效导致治疗中断、使用了补救药物、更换了基础用药、更换了治疗组、截肢、死亡等,这些事件对试验药物的后续数据会产生影响。对这部分数据是直接剔除还是保留,所做出的决策有何参考依据?ICH E9 R1将以上事件命名为“伴发事件”,并给出5种应对策略。

临床试验统计原则(ICH E9)是在ICH(国际人用药品注册技术协调会)的赞助下制定的,目的是从统计学原理和方法出发,向申办方、研究者和统计从业人员提供建议,以帮助为申请新药上市而做的临床试验分析结果得到公认。2017年ICH对E9进行增补,形成了ICH E9 R1文件。

这项增补方案与药品试验方案设计密切相关,但因为是关于统计学的文件,所以很多医学背景的试验方案设计人员在学习时感到比较困难;有些医学人员则认为这个文件同自己的工作关系不大而不太上心。实际上,ICH E9 R1与临床试验方案非常相关,而且对临床研究者、申办方、监管部门、生物统计师、医学人员都提出了新的挑战。

ICH E9 R1主要有两部分的内容:Estimand与敏感性分析。前者与数据处理方法有关,后者主要与统计分析有关。中国的统计专家将Estimand翻译为“估计目标”。Estimand由5大要素组成:治疗方法、受试者人群、用于评估疗效的变量、伴发事件的处理、人群层面的总结。其中治疗方法、受试者人群、用于评估疗效的变量、人群层面的总结都是现有临床研究方案中存在的,在此不赘述,主要谈文章开头提及的伴发事件。

因为是根据临床结果来选择的处理策略,需要医学人员来参与决策,同时,由于伴发事件对后续数据的影响程度没有可靠的标准,所以,采取的策略不一定最后能够被药监部门接受,也就是说没有完美的策略。所以,策略的制定,不但需要医学人员、统计人员等共同参与,也需要与药监部门的人员进行协商。

注意!需要考虑的伴发事件以及相应的处理策略,要在方案设计阶段就确定好,尽量不要到完成临床研究之后再确定。

疗法策略

疗法策略通常是在受试者用药发生了变化(伴发事件)的情况下采用的策略。如果医学人员根据自己临床经验的判断,认为这种用药的变化对研究结果的评价没有影响,或其影响小到可以忽略,就可以采用疗法策略。

例如,一项为期8周的降糖药的临床研究,评价指标为用药8周后糖化血红蛋白的值。研究期间,某受试者服用了另外一种降糖药(伴发事件),但是只吃了一天。既往的处理可能是:这个受试者属于严重的方案违背,将对其数据予以剔除,在意向性分析(ITT)数据集里,这就是一个无效的病例。现在采用疗法策略,可由医学的专业人员参与进行判断。医学人员认为,仅口服了一天的其他降糖药,对8周的糖化血红蛋白影响非常小。所以,发生伴发事件后的数据仍然是有效数据。

假想策略

假想策略中的假想,即假设没有伴发事件,会出现怎样的情况。

也以一项为期8周的降糖药的临床研究,评价指标为用药8周后糖化血红蛋白的值为例。如果某受试者有4周时间都在同时服用另外一种降糖药(伴发事件),医学专业人员认为,这4周另外的降糖药起到了显著降低糖化血红蛋白的作用。如果没有这4周的其他降糖药(假设没有伴发事件),受试者的糖化血红蛋白不会降低。所以,当研究者发现这种情况后,相关受试者的血糖值就不能作为评价疗效的根据了。

从这个例子可以看出,对于同样的一个伴发事件,其程度的不同(用药1天和用药4周),采用的策略就不同。所以,在对伴发事件的描述中,需要尽量地详细。

复合变量策略

所谓复合变量策略,是将发生的伴发事件合并到用于评价疗效的变量之中。

例如,将发生伴发事件的受试者都记为无效。此处所说的“无效”,是指发生了伴发事件的受试者,其疗效评价的结果是无效。比方说评价某个药物治疗功能性消化不良、腹泻症状是否有效,对某个受试者有效则结果是”1”,无效则结果为“0”,发生了伴发事件的受试者,其结果为”0”。而并不是说发生了伴发事件,这个受试者就不参与有效性评价了。采用复合变量策略也需要医学人员的参与,从临床角度来看这样的合并是否符合临床情况。

在治策略

对于某些临床研究而言,如果受试者中途退出了(伴发事件),数据该怎么处理呢?以前方案中没有明确规定,一般由数据管理人员酌情处理。现在也需要在方案中进行明确。如果临床医学人员认为受试者中途退出之前的数据可以体现药品的疗效,就将退出之前最后的一次观察数据作为有效数据。

例如,一项止痛药的临床研究中,计划对受试者观察8周,但是,如果某受试者第4周时去世了,而4周之内的止痛效果还是很好的,那么临床医学人员认为,这4周内的止痛效果应该可以作为有效数据,用来对止痛的疗效进行评估,这就是在治策略。

主层策略

主层策略是依据伴发事件发生的情况,对受试者进行分层。例如,临床医学人员认为,没有某种伴发事件的受试者群体,最能够体现药品的疗效和安全性。所以,将没有某种伴发事件的受试者作为一个主层进行分析。当然,这看上去与ITT原则相违背,但是,可能与临床的实际情况更接近。

例如,1位受试者随机分组后一次药都没有使用过就退出研究了,这是一个伴发事件。临床医学人员认为,建立一个不包含这类受试者的主层,在这个主层进行研究更贴近临床事实。

小结<<<

综上所述,不管采取怎样的策略,都需要有临床的依据。同时,虽然ICH E9 R1只提出了5种策略,但是不一定只有这5种策略。最关键的是,对于发生伴发事件的情况,临床医生、统计师等需要给出一个符合临床实际情况的、最能客观反映试验药物疗效的数据处理方法,而这个方法必须在方案里事先确定好。

[本文作者为圣诺生物医药技术(苏州)有限公司医学副总裁]


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