新一波疫情使得mRNA疫苗再次受到关注。而mRNA疫苗背后的技术，是全球已经探索开发三四十年历史的小核酸药物。

随着小分子药物、生物大分子药物的不断开发与研究，依然有许多“不可靶向”或“不可成药”的领域。小核酸药物就是瞄准了这些领域，资本看中的也是其对“不可能”的挑战。

与传统小分子药、生物药PK

小核酸药物向“不可靶向”“不可成药”宜战；先导分子发现有明显优势

说到小核酸药物，就得先了解“中心法则”。

“中心法则”是指遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。后来，随着RNA病毒的发现，又补充了特殊情况下的遗传信息转移，即RNA的复制、RNA反向转录为DNA以及从DNA直接翻译为蛋白质。

传统的小分子药物、大分子生物药的作用靶点是蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，通过调控已生成蛋白质的功能来发挥疾病治疗的作用；而小核酸药物的作用靶点是RNA，可以调节蛋白质的生成。

由于人类疾病相关的致病蛋白约80%不能被目前常规的小分子药物与大分子生物药所靶向，属于不可成药蛋白。小核酸药物使药物靶点扩大至蛋白质上游的RNA，通过抑制RNA的表达或切割RNA使之沉默等方式，从而实现对“不可靶向”或“不可成药”领域的挑战。

与小分子药物与大分子生物药相比，小核酸药物具有较明显的优势。以先导分子的发现为例，小分子先导化合物发现需要通过高通量筛选大量分子，再借助其他技术进行优化；而小核酸药物则通过对病变基因进行测序得到序列，就可以开发出合适序列的先导分子。因此，在确定了小核酸药物的靶标序列后，其开发流程较快，耗时较短。一旦病变基因发生变异，重新制定相应序列的新药物也很快。

研发路一波三折、跌宕起伏

从退市到获诺奖，从Ⅲ期临床失败到安全性优化；从罕见病到常见病治疗

然而，小核酸药物的发展颇为曲折。

根据作用机制的不同，小核酸药物可以分为小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、信使RNA（mRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。

早在1998年，FDA就批准了全球首款ASO药物fomivirsen（商品名：Vitravene）上市。这款药物由Inois和诺华合作研发，用于治疗艾滋病人的眼部CMV病毒感染。随后，由于高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）的发展，CMV病例数急剧减少。诺华从2002年开始在欧洲、从2006年开始在美国停止销售该药。

Vitravene的退市对小核酸药物研发的打击并不算大，因为那段时期RNAi的研究有了突破性的进展。RNAi即RNA干扰，可使基因沉默，1998年由安德鲁·法尔和克雷格·梅洛因阐释了这一机制，二人因此获得2006年诺贝尔生理学与医学奖，从发现到获奖仅用了短短8年时间，这在100多年的诺奖史上绝无先例。2001年，Tuschl等首次利用体外合成的siRNA在哺乳动物中实现RNA干扰从而使基因沉默，这也标志着RNAi拥有了从研究走向制药的潜力。这一科学进展的风头甚至盖过了同一年完成的人类基因组测序，美国的《科学》杂志（Science）更是将RNA干扰称为“2002年最重大的突破”。

2004年，OPKO公司用于湿性老年性黄斑变性病的第一个siRNA药物bevasiranib进入临床试验，之后大型制药企业罗氏、默沙东、辉瑞、赛诺菲、雅培等纷纷进入这一领域，RNAi领域吸引了数十亿美元的资金投入，催生了众多小型生物技术公司。

第一个转折点在2009年。首个进入临床的siRNA药物bevasiranib因临床效果欠佳，Ⅲ期临床试验失败。再加上2008年爆发的金融危机影响，跨国药企纷纷缩减RNAi项目。siRNA在体内不稳定，以及潜在的免疫原性等问题一直未能解决，研究陷入瓶颈，资本的离场让小核酸药物研发陷入了寒冬。2016年，Alnylam宣布因死亡率较高而终止revusiran的Ⅲ期临床试验，RNAi的研发跌至低谷。

幸而，ASO药物的研发还算顺利。陆续有ASO药物上市，在2013年Mipomersen（商品名：Kynamro）上市后，2016年下半年又迎来两个ASO药物上市：eteplirsen（商品名：Exondys51）和nusinersen（商品名：Spinraza）。这两个药物的上市使小核酸药物逐渐回暖。

化学修饰与递送系统的技术突破，大幅改善了小核酸药物的安全性和靶向性问题。2018年，Alnylam的Patisiran（商品名：Onpattro）获批上市，这是全球首款siRNA药物，也标志着RNAi的研发正式步入商业化阶段。随后，2019年givosiran（商品名：Givlaari）获批上市，2020年lumasiran（商品名：Oxlumo）和inclisiran（商品名：Leqvio）获批上市。至今，已有4款siRNA药物上市，全部都是Alnylam公司开发的。而且，目前最有可能成为第5款获批上市的siRNA药物vutrisiran也是Alnylam公司的。

值得一提的是inclisiran，该产品最初是由Alnylam开发的，后来辗转由诺华继续开发与注册、商业化。在此药之前，获批的小核酸药物主要用于治疗罕见病，而Inclisiran是一款治疗高血脂的药物，这是小核酸药物首次进入常见病领域。Inclisiran的上市也标志着小核酸药物打开了新的大门。

国内布局、融资情况

“排头兵”集中；化学修饰与递送系统成关键；国内融资活跃

虽然近年来上市的小核酸药物越来越多，但类型主要集中在ASO和siRNA，核酸适配体药物在2004年上市1个产品后，至今已有十余年没有新药上市了。而开发企业也很集中，ASO领域的Ionis公司和Sarepta公司，siRNA领域的Alnylam公司技术平台较成熟，上市产品较多。其他企业想在小核酸药物领域有所成，还需要慢慢积累。

从技术层面看，小核酸药物成药的关键还是在化学修饰与递送系统的技术。通过化学修饰与递送系统解决小核酸在血液中不稳定极易被降解、不易穿过细胞膜精准进入细胞发挥治疗功能、可能触发人体免疫应答反应等问题。

而且，随着小核酸药物的不断探索，尝试拓宽治疗领域，未来研发还会面临许多不确定性。面对不同器官组织，可能出现不同的安全性、脱靶等问题。

相较其他热门创新领域而言，国内小核酸领域的生物科技公司暂时不算多，而且公开资料较少。有公开资料的主要是圣诺医药和瑞博生物，前者于去年底登陆港交所，后者曾谋求科创板上市。从两家公司的研发管线可以看到，在探索小核酸药物时，有自主研发的，也有“拿来主义”合作引进的，适应症涵盖较广，包括肿瘤、糖尿病、心血管疾病、肝炎、眼科疾病等。从临床进度看，较少进入Ⅲ期临床，大多在临床Ⅱ期阶段甚至更早，离最终上市还有比较远的距离。

此外，最近有一些小核酸药物企业宣布获得融资。如以AI赋能RNA创新药物技术平台的新合生物完成5亿元A+轮融资，其研发管线主要有基于mRNA技术的肿瘤新抗原疫苗、肿瘤微环境免疫调节剂、病毒疫苗等。以新一代RNA激活技术平台为核心的中美瑞康最近宣布完成近2亿元A+轮融资，公司目前针对单基因罕见病、肿瘤、肝脏疾病等多个疾病领域，搭建了10余个新药研发管线。

总体来看，国内小核酸药物还处于发展探索时期。要在新药研发第三次浪潮中占得一席之地，还需更多努力和尝试，我们拭目以待。

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