礼来3月24日宣布，美国 FDA 已就其与中国合作伙伴信达公司合作开发的用于治疗肺癌的PD-1抑制剂信迪利单抗（sintilimab）注射液的生物制品许可申请（BLA）发出完全回应函（Complete response letter，CRL）。

CRL指给向FDA提出申请或者药品主文件（DMF）持有人的书面通知，通常描述FDA在新药申请（ANDA，包括修改中的）过程中发现的所有缺陷或者在ANDA批准前的DMF确认。完全回应函将反映完整的评审，并需要企业完整的回应来重启进程。

回应函签发表明信迪利单抗审查周期已完成，但FDA无法批准当前形式的申请，这与今年2月份肿瘤药物咨询委员会会议结果一致（当时专家委员会的最终投票结果为14：1，认为信迪利单抗应该补充临床试验才能获得批准）。FDA在完全回应函中要求信迪利单抗该适应症的申请应补充临床试验，尤其是国际多中心临床试验，并与标准疗法头对头对比，采取非劣效的设计，并以总生存期（OS）为终点（硬终点）。礼来表示正在和信达一起评估美国信迪利单抗项目的后续计划。

复盘失败原因

FDA 肿瘤学卓越中心（OCE）主任 Richard Pazdur 医学博士（OCE最有实权的监管官员之一）为 FDA 拒绝批准信迪利单抗的决定进行辩护。他声明，“我并不反对中国，拒绝批准没有这层含义在里面。拒绝决定只是为了指导未来药物开发。”

需知，2019年4月Pazdur在美国癌症研究协会（AACR）会议中国生物技术公司高管参加的小组会议上曾公开表达了FDA会为在中国开发的抗癌药开绿灯的想法。

2022年初，Pazdur 在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上发表了题为“Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters？”的文章，对于来自中国的肿瘤药试验数据用作监管批准基础的前景提出了许多担忧。Pazdur 解释说，礼来和信达正在寻求FDA批准的用于治疗肺癌的抗PD-1检查点抑制剂（sintilimab），这一申请不符合美国的批准标准，因为临床试验完全在中国一个国家进行，其设计并未反映美国当前的护理标准。

面对这些前后截然相反的想法，我们无法获知Pazdur曾经的言论是代表FDA官方，还是单纯的个人看法。

不知是否受到Pazdur博士的影响，FDA对申办者使用仅在中国进行的Ⅲ期临床试验作为支持信迪利单抗申请的核心数据提出质疑。

1.未吃透FDA标准？

试验要求是关键

制药公司高管估计完全不知所措，似乎又无可奈何，毕竟主动权还是在FDA手中。

另外，Pazdur 还批评了礼来和信达对试验对照组的选择。他表示，癌症药开发人员应确保所有患者都能得到最好的治疗，不要妄图利用药品监管中的漏洞，例如，某些药可能恰好没有在某些国家获得批准，不要指望主要使用来自一个国家的数据，然后添加其他地方的少量患者，这会给国际试验“抹黑”。

笔者本以为，是制药公司没有吃透FDA的临床研究规则，按理说在开展临床前，会与FDA进行沟通，确定临床试验方案后再开展相关研究。是不是申办者得到了相关方包括Pazdur博士的认同，才提交了BLA？

难道是申办者的注册部门或者药政部门没有搞清楚FDA相关的注册申报流程和关键要点，仅仅凭Pazdur博士在2019年的讲话来制定临床方案和实施计划？想必没这么简单，或者是有其他我们所不知道的隐情，或者该产品确实存在自身特殊性。

信迪利单抗目前的申请是由一项仅在中国开展的临床试验支持的，试验对397名晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行研究，达到了无进展生存期（PFS，患者在疾病没有恶化的情况下的生存时间）的主要终点。信迪利单抗已于2018年底在国内获得批准（商品名：达伯舒），用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。在2021年又被批准与礼来公司的抗癌药培美曲塞和铂类化疗药联用一线治疗非鳞状NSCLC。

Pazdur博士进一步解释：FDA对临床场地的检查能力有限，因此当FDA遇到来自不熟悉的国家或场地的数据时，通常会借助来自不同场地的国际数据进一步保证整体数据的客观性。但对于仅在中国进行试验的信迪利单抗，无法实现这种交叉证明。

如果所进行的研究是头对头、非劣效性、无进展生存期试验，是不是就可能获得批准？貌似FDA并没有明确的指南或者相关法规来规范该如何收集这种研究数据。另一方面，这些研究通常是难以进行的，因为需要巨大的资源，并且可能浪费很多资源。

从这个角度来说，申办者作为一家商业公司，必定是采取最小的代价来获取最大的收益。

需注意，本次申请遭拒受影响可能不单单是信迪利单抗，还有几十家研发单位主要在中国做临床试验，从FDA的角度来看，想必必须重新审视现在的评审尺度。

2.药价过高遭拒？

站不住脚

另一个争议点是：企业认为FDA评审时不应该去考虑药品的定价问题，不然FDA就扩大了其法律权力范围。而FDA认为，如果产品定价过高，那么患癌患者支付不起相关费用，他们的医疗需求也是无法得到满足的。

实际上，分析FDA批准过的药品可以看出，上述解释或者争论点有些站不住脚。2019年5月24日，FDA批准了诺华脊髓性肌肉萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi）用于两岁以下所有亚型的SMA。

这个审批是根据一个36人临床试验中的21位患者数据获得的，与历史对照相比，这些用药儿童运动机能发育明显改善。

Zolgensma是FDA批准用于治疗SMA的第一个也是唯一一个基因疗法。这个产品是由AveXis开发的，后被诺华以87亿美元收购，此前获得FDA突破性药物、优先审批、孤儿药地位，诺华因此获得一张优先审评券。

Zolgensma定价为212.5万美元（约合人民币1488万元），或分5年付清（每年42.5万美元），尽管平均每年药价不是最高，但一针212.5万美元足以使其成为制药史上单价最贵药物。

而事实上，除了天价引发的争议外，Zolgensma此前临床试验中也发生了两期入组患者死亡事件，不过其中一个死亡案例被认为与接受Zolgensma治疗无关。

并且AveXis 公司于2019年的6月28日向FDA通报了数据操纵问题，该问题涉及鼠类体内效价测定，被操纵的数据来自一项动物实验，相关人员告知这些被操纵数据仅用于初始产品测试，目前并没有用于商业化产品的放行测试。

但FDA声明中表示，AveXis在Zolgensma获批之前（可能最早在3月14日）就发现了这个问题，但在获批之前没有告知FDA。

然而后来，笔者并没有看到相关报道或者下文。AveXis主动向FDA报告的主要原因是，他们要向FDA申报生物制品许可证。

还有一个比较有争议的品种是：FDA于北京时间2021年6月7日11点左右加速批准渤健阿尔茨海默症新药Aduhelm。

虽然市面上有其他药物可用于治疗阿尔茨海默症的症状，但Aduhelm是首个通过消除被认为会破坏神经元并导致痴呆的阿尔茨海默症分子标记物β淀粉样蛋白来缓解认知能力下降的药物。但 Aduhelm不能治愈阿尔茨海默症也不能逆转疾病的进展。该批准决定的争议在于：渤健于2019年3月停止了两项关于Aduhelm的试验，此前独立监测人员在期中分析中查看数据得出结论，该药不太可能使患者获益。而后来渤健的分析得出了不同的结论。FDA不顾去年11月召集的独立专家顾问委员会的强烈反对（后来有少专家因此而辞职，他们认为FDA的一意孤行伤害了他们的专业性），批准了该药的上市。

而且渤健对该药物的定价是每年56,000美元。美国一位分析师表示，Aduhelm可能为渤健带来每年50亿～60亿美元的销售收入。加拿大一位分析师认为：假设有18%的轻度或中度阿尔茨海默症患者将使用Aduhelm，每年成本为9600美元的情况下，该药在美国的峰值销售额将达到50亿美元。

尽管在随后的临床运用当中，据相关报告，多家医院的医生拒绝使用该药，并且2021年12月20日，渤健宣布将其备受争议的阿尔茨海默药Aduhelm的价格降低一半，即从56,000美元降至28,000美元。

不过，这也印证了定价高不一定会导致药品被FDA拒批。

总结经验教训

那么，我们该从本次信达PD-1海外上市失利的种种影响因素中获得哪些启示？或者我们从中应该吸取哪些教训呢？笔者简要总结如下，供参考：

1.与FDA充分沟通

美国的药品法赋予企业4次与FDA的沟通机会，企业应该充分把握、充分沟通后形成会议纪要，然后再启动相关临床试验。

毕竟在充分沟通的情况下，会很大程度上消除FDA评审官，哪怕是关键个人的影响力。沟通结果对所有人具有约束力，事后反悔，代表着FDA的权威性将受到重大影响。即便是后面相关评审官有变动，也不会轻易改变之前的决议。

2.打铁还需自身硬

这个道理很简单，但执行起来就没有这么简单了。一个药品的研发往往周期长、不确定因素多、人员流动大、专业性强，需要各个环节的通力协同等。很可能由于某个环节脱节或者相对薄弱最后导致“雪崩”，有可能是技术因素、注册流程或合规性问题等任一因素。

3.提升系统思考能力

就是系统风险把控能力。在关键节点，企业要回顾整个项目，哪怕是一个试验，是不是还存在被忽略的问题。需要整体论证整个试验或者项目的可行性，风险点以及如何应对这些风险点，有没有好的应对措施等。

4.知己知彼，百战不殆

不同国家、不同项目、不同时间段、不同人员、不同的资源都有可能决定项目注册申报成功与否。透过现象看本质，认清双方的需求和角色，摆正心态，踩对节拍，可能是制胜法宝。

5.失之东隅，收之桑榆

新药研发之路本就不易，更何况是生物药研发，并且是到FDA去注册申报，哪怕是和跨国大制药公司合作，最后也可能功败垂成。尽管失败很痛苦很无奈，但从另外一个角度看，即便最后被FDA批准，还存在很多不确定性。

一次失败的申报，也对团队和后续项目的成长有诸多益处。

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