近日多款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）关键临床试验数据公布，从结果看不全是好消息，如赛诺菲发布公告称，经独立评审委员会（IRC）评估，其开发的口服SERD新药amcenestrant在Ⅱ期AMEERA-3临床试验没有达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点。受此消息影响，赛诺菲美股盘前跌4.24%，报48.56美元，法股也下跌5.05%至88.89欧元。此前，赛诺菲曾声称amcenestrant为“潜在的变革性”产品，市场预计2026年的销售额为10亿美元。

SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。美国癌症协会2020年统计的数据中表明：美国每年诊断出超过250,000例乳腺癌患者，其中，近80%是雌激素受体阳性（ER+），因而SERD被认为能使更多的乳腺癌患者受益。随着研究的深入，该领域晚期项目的空间可能很快就会更加拥挤，在SERD冲刺的晚期关键阶段，谁会顺利撞线？又有谁会重蹈覆辙？开发公司如何汲取有益于其项目的经验？

试验设计决定成败

Ameera-3是一项开放标签的Ⅱ期随机试验，在激素治疗期间或之后进展的局部晚期或转移性ER+ /人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者中，用于评估amcenestrant作为单一疗法的疗效和安全性，并与医生选择的内分泌疗法进行比较。其研究主要终点为由独立评审委员会评估的PFS；关键的次要疗效终点是总生存期；其他次要终点是客观缓解率、疾病控制率、临床受益率和缓解持续时间。

Amcenestrant在ER+/HER2-乳腺癌中未能通过此前经3次延迟的Ameera-3试验，行业分析者不禁发出质疑：可以将多少责任归咎于这个研究设计本身？随着竞争对手口服SERD的关键临床试验方法和结果的公布，这个问题越来越不容忽视。

问题1：受试者标准太严苛 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂是ER+/HER2-乳腺癌患者群相对较新的治疗方法，并且正在改变目前的治疗格局，Ameera-3的设计要求至少80%的受试者是使用CDK4/6抑制剂治疗失败的患者。因此，在PFS方面，患者可能在此前接受的治疗中已获得很大的益处，这就可能导致amcenestrant试验组和氟维司群/芳香酶抑制剂对照组之间PFS的数值差异太小而无法达到统计学意义。

到目前为止，赛诺菲尚未发布有关基础数据的详细信息。Ameera-3的唯一主要终点是所有受试者的PFS。

问题2：未单列ESR1突变患者 一个更大的问题可能是赛诺菲的试验没有单列的携带雌激素受体1（ESR1）突变患者。这个说法可以从Radius/Menarini公司的elacestrant项目研究结果得到一定印证。在赛诺菲amcenestrant遭受长期延误之后，elacestrant项目于去年12月以积极的关键数据超越了amcenestrant。

Elacestrant的Emerald试验在所有受试者和ESR1突变携带者中都获得了阳性结果，但完整的数据毫无疑问地表明，正是ESR1突变组（elacestrant和标准疗法PFS中位数分别延长为3.78个月和1.87个月）推动了所有受试者（elacestrant和标准疗法PFS中位数分别延长为2.79个月和1.91个月）PFS的受益。

Emerald和Ameera-3之间的关键区别在于前者确实丰富了具有ESR1突变的患者，从而最大限度地提高了成功的机会。

赛诺菲表示，amcenestrant的两项Ⅲ期研究将继续进行，包括Ameera-5与 Ameera-6研究。不过，由于这两项研究将分别在2024年和2026年才会公布结果，因此即使取得了积极试验结果，amcenestrant也将失去曾经看起来对elacestrant来说重要的先发优势。

追赶者避免重蹈覆辙

现在行业的注意力还落在其他竞争者如罗氏、阿斯利康和礼来身上，这些公司的口服SERD晚期项目都可能超越赛诺菲获得积极的关键数据。

预计罗氏的giredestrant和阿斯利康的camizestrant进度较快，将于2022年晚些时候提供数据，其中，giredestrant的二线/三线Acelera试验可能在未来三个月内公布数据。然而，与阿斯利康camizestrant的Serena-2试验和礼来imlunestrant的Ember-3试验研究一样，giredestrant并不要求先前使用过CDK4/6抑制剂无效，不过它们也将所有受试者的主要终点设计为PFS。

对于罗氏、阿斯利康和礼来三家公司来说，进一步修改研究方案可能为时已晚，除非这些公司在最后一刻决定修改其研究设计的主要终点。而对于其他研究进度稍慢的竞争者来说，这无疑是一个汲取经验、快速赶超的绝佳机会。

Arvinas和Olema是两家分别有口服SERD开发项目ARV-471和OP-1250的小型公司，都还没有开始关键试验的开发。

在国内，D-0502是益方生物的自主研发口服SERD/雌激素受体拮抗剂，目前正在中国和美国同步开展国际多中心临床试验。益方生物在国内刚刚启动了一项D-0502治疗局部晚期或转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验。从CDE中国药物临床试验登记与信息公示平台上公布的临床试验方案（登记号：CTR20220511）来看，同样是所有受试者的主要终点设计为PFS。也许Ameera-3研究的数据会给他们在研究设计方面提供重要参考意义。

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