[嘉宾]

金  方  中国药学会制药工程专业委员会主任委员、健康元药业集团首席科学家

李又欣  绿叶制药集团全球研发总裁

苏志桂  中国药科大学药学院药剂系副教授

郭东升  科临达康医药生物科技（北京）有限公司董事长

3月中旬，CDE发布《<化学药品改良型新药临床试验技术指导原则>问与答（征求意见稿）》，针对改良型新药临床研发中的8个共性问题给予解答，涉及提高有效性、安全性和依从性三个方面，帮助企业对2020年底发布的指导原则中具体技术标准和审评原则加深理解。征求意见时限自发布之日起一个月。

随着1类新药开发越来越困难、仿制药竞争激烈，改良型新药被认为符合我国医药企业转型升级的方向，吸引了更多企业切入。改良型新药如何为患者带来更多临床获益？企业如何有序研发实现良性发展循环？《医药经济报》邀请行业专家、大咖进行权威解读与意见分享。

临床价值考量前移

医药经济报：改良型新药如何从立题之初就基于为患者带来更多获益进行研发考量？

金方：过往，这个问题经常被研发人员忽略。因为如果单纯从改良型新药研发出发，一般是打造技术平台，然后在技术平台上开发系列产品，这时往往会放大产品的某个优势，而对患者的获益考虑并不多。

由于我也是从专业技术人员逐渐成长起来，所以深有体会。大约十年前，我发现自己参与或负责的诸多科研产品，平台技术做得挺好，甚至申报上市了，但不一定能在临床应用。究其原因，一是生产企业的考虑，二是研发人员可能并没有从临床需求和患者获益角度去深度思考。这对我触动很深，所以最近十年来，无论做仿制药还是改良型新药，我们首先考虑的就是临床是否需要，将其作为立项最重要的一个议题。

对于改良型新药，无论是国家监管部门出台的系列指南，还是临床试验的开展，其指向都是如何使患者获益以及是否具有临床价值。所以，立题之初就应该明确药物的临床优势。对此，可以从以下四方面考虑：

其一，是否源于临床需求。这是立项的基本点。其二，深入了解患者人群的生存状态，包括年龄、性别、经济收入情况等。评估是否能满足这些患者的需求。

其三，比较同类产品的国内外现状，是否具有临床优势，以及改良是否会带来新的风险。

其四，拟定合适的临床优势目标，考虑是否对患者寿命和生活质量有所改善。

同时，也要考虑医保能否负担。一般而言，一个新药临床研究要投入几千万元资金，那么医保能否承受增加的产品价格？所以研发投入也要符合市场价值规则。产品的临床价值差异化会决定产品的市场价值，只有更具备临床价值的产品，才会在市场竞争中保持优势。　　

李又欣：现行化学药品注册分类中明确要求改良型新药应具备明确的临床优势，出发点就是为患者带来更多获益。

患者的获益可以从有效性、安全性和依从性等方面考虑。在改良型新药立项时，就应该充分考虑是否具有临床优势。在早期立项时，研发人员考虑的不只是产品的技术层面，不应把思维局限在实验室，应该走出去，向临床、向市场去思考，也可以换位把自己当成拟开发适应症的患者，思考现有治疗还有什么解决不了的问题，还需要对哪些地方进行改进。

为此建议：立项之初，首先要充分调研，包括与临床一线专家沟通，充分了解某个治疗领域、某种疾病未被满足的临床需求、临床痛点以及现有治疗手段或药物的缺陷。其次，也要关注与市场营销人员沟通，从市场份额、医院需求中发现患者需求。

改良型新药的研发技术壁垒和挑战与新药不同，需充分发挥灵活创新的力量。基于立题的新颖或技术上的突破，充分利用现有的数据和资源，四两拨千斤。改良型新药的研发大方向已明确，而如何发掘未被满足的临床需求、并采用创新的方式和技术去解决才是关键。　　

郭东升：无论改良型新药还是创新药，非常重要的一点是“以终为始”，要从NDA的角度往前做。新药研发分为药物发现、药物临床前研究和药物临床研究三大过程，其中，药物发现是很重要的环节，需要有临床试验开发计划。这就需要我们以患者为中心，以科学为基础，在立项时就从临床的角度切入。

而无论是在全球还是在中国，临床试验开发计划的制定都是难点。对于改良型新药来讲，不仅要明确药物的临床优势，还要考虑如何选择对照，如何利用原研已有数据对处方、剂型等进行优化，以及如何降低研发成本、缩短研发周期等问题。

瞄准未来增长机会

医药经济报：改良型新药被认为是符合我国制药行业转型升级的方向之一。不过，其价值在国内一度被低估，近年大幅改观，也吸引了越来越多企业进入，改良型新药未来增长有哪些机会点？

苏志桂：我国改良型新药还存在巨大的发展空间。

一是慢病领域。随着社会人口老龄化加剧，慢病患者数量随之增长，慢病通常需要长期给药，对安全性、依从性比短期用药有更高要求，改良药需求迫切。

二是儿童药领域。儿童药缺乏，而三孩政策放开，国内儿童药需求巨大。企业可根据儿童生长发育特点和儿科临床实践需要，开发儿童用改良型新药。

三是降低医护成本。企业可通过改良型新药，让医护用药过程更加便利，从而进一步提高服务质量、降低医护成本。

四是将新给药系统和新技术应用于开发改良型新药，对安全性和有效性进行突破，亦是未来的机会点。例如应用白蛋白纳米技术制备的白蛋白结合型紫杉醇，安全性和有效性显著提高，也大大缩短了注射所需时间，减轻医护负担。

五是借助人工智能发现“老药新用”，也是药物改良之路上值得关注的方向。　　

李又欣：当前，在需求端、政策段和技术端三大驱动因素下，改良型新药面临前所未有的发展机遇，也将是中国新药研发的未来趋势。一方面，由于目前国内做1类创新药的企业是极少数；另一方面，改良型新药对已上市药物进行再创新，满足临床需求，实现增效减毒，提高患者顺应性，提升产品内在质量，优质产品服务于临床。

改良型新药的未来机会在哪？

一是治疗领域的改变。近年来，在研改良型新药的适应症领域发生了较大变化。过去，在研改良型新药的适应症通常在精神分裂、疼痛、多动症、帕金森、癫痫等精神神经领域以及眼部用药领域，高血压、心血管等慢病适应症也有改良型新药上市。现在，改良型新药逐步往癌症以及孤儿药适应症方面发展，糖尿病药的在研数量也明显增多。

二是制剂技术的进步。制剂技术是至关重要的因素。现在微球、脂质体等技术都有多款产品上市，国内技术已经在向国外看齐，未来精准的靶向制剂和细胞内递送制剂也在逐步成熟。

三是辅料的研发生产能力。对于缓控释制剂，载体材料是很关键的。如微球所需的PLGA，现在很多想做这个方向的企业只能使用国外供应商的辅料，质量其实无法得到很好的控制。关键辅料的自研自产，对于改良型新药的研发企业是重要的一环。

四是整体研发实力的提升。如果只是单纯地进行药物传输系统（DDS）改良，而不具备新活性成分（API）合成及改进优势，空间就比较有限。理想的改良型新药研发平台，应具备新药临床研究能力，有新API的合成及改进能力，有多种DDS技术手段的一体化平台，进行多途径改良，才能打造前沿化的创新研发体系，满足临床需求。　　

郭东升：改良型新药由于具有一定的临床基础，大部分产品不需要按照创新药做更多的早期探索临床试验，甚至在确证性临床试验中也可借鉴已经完成的临床试验。但是，在临床试验设计上要求依然很高，需要有专业的设计团队和设计软件。

关于改良型新药未来增长的机会点，我认为，一是儿童用药市场。儿童用药缺乏合适的剂型或药物，存在巨大的未满足需求。不管从“量”上还是从“质”上，儿童用药都存在着巨大的市场空间。二是罕见病市场。俗话说，“罕见病不罕见”。除了首批罕见病目录收录的121个常见罕见病外，罕见病种类还有数千种。改良型新药的研发可聚焦相关疾病，以填补国内相关罕见病治疗用药的空白。

促进有序研发建议

医药经济报：对于促进我国改良型新药有序研发有何建议？

金方：原本大家一直认为，与创新药相比，改良型新药具有市场新、研发快、投入少三大特点，其实不一定。?荩（下转3版

改良型新药也是周期长、投入大、风险高的，而且由于保护壁垒不高，临床上失败的项目也很多。因此，改良型新药一定要做到有序研发。比如，对于长效制剂使用频率从1天改良成3~4天的情况，CDE就直接明确要求做成一周或一月更有临床价值，否则患者容易记错何时用药。

另外，开发改良型新药一定要有所积淀，并对临床有深入了解。在中国市场上，还有大量未被满足的临床需求，企业要加强与临床医生沟通，抓住临床痛点，并在擅长的适应症领域做深做强。

总结来看，我们还是要围绕临床优势，对需要的药物进行针对性改良，灵活使用数据借用策略，科学减少研发成本，缩短研发周期。同时，还要设计一个最有效、优效的法规路径，以通过审批获批上市。在此过程中，也要建立技术壁垒和专利保护，进一步延长产品的生命周期，以进入发展的良性循环道路上。对此，企业需要明确临床需求，进行全面的立项考量，打造过硬的技术平台和研发策略，为社会和患者提供更加有效、安全、适应性强的改良型新药。　　

苏志桂：我国强调改良型新药需要明确的临床优势。从监管角度，可为病患和医生提供更多更好的药物；从企业角度，在严要求下开发具有显著临床优势的改良型新药，需要更大的投入。因此，为了鼓励持续创新，应在各级政策上对改良型新药给予合理的支持。

对于改良型新药的临床优势判断，要从多学科的角度出发。评价是否有真正的临床优势，可能需要临床医生和护士、药政注册专家、药剂专家、临床统计专家等多方共同发力，从而有利于监管部门和企业间达到统一。

“鼓励创新+重视临床价值”为改良型新药的整体导向。从药品研发的角度，如果立项满足了临床需求，下一步的重点就是产品的开发策略、临床试验的设计。此外，如何既体现自身优势，又最大程度地减少时间和资金成本，也是企业需要重点考虑的问题。

李又欣：从趋势看，因为国家政策以鼓励创新和重视临床价值为整体导向，未来改良型新药的研发数量肯定会大幅增加。这就要求企业和药审中心都把好关，企业不能盲目地开发立项，要先基于临床需求，寻找解决未满足临床需求的合适方向进行产品开发，并规范建立自身从CMC、PC到临床的研发能力。也希望药审中心多发布一些指导原则，便于改良型新药的有序开发。

高端制剂的改良新药从一定程度上避免了低水平重复，但我国制剂创新水平与国外仍存在较大差距。释药系统的创新实际上离不开制剂技术、药用辅料、给药装置、制剂设备、检测设备和包装材料的创新，涉及多学科，需要国家从多方面进行整体政策配套和资金扶持，才能不断推进行业健康有序发展。 

郭东升：改良型新药是对已知活性成分的上市药品进行优化，因此，改良型新药的开发更要关注临床优势，包括更好的疗效、安全性、便利性等。改良型新药的有序研发意味着在立项时，就要根据产品的特点，以临床价值为导向，开展差异化研究，以更好地服务于临床。切忌从市场的角度出发，导致资源浪费和盲目跟风。

在药企加速创新发展及政策支持的背景下，对已上市的产品改良让其临床价值更高，将是未来药物创新的一个主战场。

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