在过去的半个世纪里，与肥胖密切相关的疾病如高血压、成人糖尿病和胆固醇升高等在治疗上取得了巨大进展。然而，肥胖本身的治疗举步维艰，甚至被证明在很大程度上对治疗药物具有抵抗力，而且抗肥胖药物通常存在疗效不足且有安全性问题而遭受质疑。

不过，近年来随着研究的进展，药企重燃抗肥胖药物的开发热情，百花齐放的多种机制新型抗肥胖药物值得市场期待。

肠促胰岛素疗法

肠促胰岛素是一种经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、能够刺激胰岛素分泌的激素。基于肠促胰岛素的治疗药物通过与器官上的特异性受体结合，发挥类肠促胰岛素作用。过去几十年肠促胰岛素生物学的进步促使多款药物进入临床研究阶段甚至获批上市。

1.GLP-1R激动剂

在人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体（GLP-1R）激动剂的初始临床研究中，受试者体重减轻的幅度不大，并且与之前用其他肠道激素观察到的结果基本一致。后来通过延长药物的作用时间、改善药代动力学特性以及调整剂量等方法获得了更好的疗效，从而延续了GLP-1R激动剂的减肥效用研发路线。

2014年底，诺和诺德的利拉鲁肽3mg注射液成为第一个被FDA批准用于治疗肥胖症的GLP-1R激动剂，其使用剂量大约是治疗2型糖尿病所用最高剂量的两倍。治疗1年后，实验组的体重平均下降8%，而安慰剂组体重平均下降2.6%。

诺和诺德的司美格鲁肽2.4mg注射液于2021年6月获得FDA批准，用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。在最近对无糖尿病的超重患者进行的Ⅲ期临床试验中，实验组进行每周一次2.4mg司美格鲁肽治疗，68周后患者体重下降了14.9%，而安慰剂对照组的体重下降为2.4%。在糖尿病和肥胖患者中，司美格鲁肽使体重降低了9.6%，而安慰剂仅下降3.4%。

此外，诺和诺德还在开发口服司美格鲁肽。2021年4月，诺和诺德启动该项目关键性Ⅲa期临床试验，在约1000名肥胖或超重并伴有合并症的患者中检验口服司美格鲁肽的疗效和安全性，不过是否可达到预期体重减轻效果仍有待证明。

其他几种肽和小分子GLP-1R激动剂目前正处于临床开发阶段，包括设计用于口服给药的制剂。礼来的口服GLP-1R激动剂（GLPR-NPA）目前正在进行Ⅱ期临床试验。

2.GIPR激动剂

使用葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体（GIPR）激动剂治疗肥胖症和2型糖尿病曾广受质疑，因为GIP在2型糖尿病患者中只有很弱的促胰岛素作用。此外，临床前证据表明，GIPR拮抗剂可以改善全身能量和葡萄糖代谢，可能通过改善中枢瘦素敏感性实现。

然而，在一系列临床前研究中，长效GIPR激动剂已被证明可以减轻体重并改善葡萄糖处理，并且长效GIPR激动剂正处于治疗2型糖尿病的Ⅰ期临床试验中。

3.双重激动剂

与选择性GLP-1R和GIPR单项激动剂相比，同时靶向GLP-1R、GIPR和/或胰高血糖素（GCG）受体（GCGR）的多重激动剂也在取得研究的新突破。

单分子长效GIPR、GLP-1R双重激动剂

诺和诺德的NN9709（以前称为MAR709和RG7697）：每天一次皮下注射。在一项治疗2型糖尿病为期12周的Ⅱ期研究中，与安慰剂相比，NN9709降低了受试者血糖、体重和总胆固醇。然而，相对于利拉鲁肽，NN9709对体重的改善没有统计学差异。鉴于司美格鲁肽2.4mg在Ⅲ期临床试验中的疗效，NN9709的开发于2020年终止。

礼来的tirzepatide（LY3298176）：每周一次皮下注射，在2型糖尿病患者的Ⅱ期试验中，与特定的每周一次GLP-1R激动剂相比，tirzepatide治疗26周时在降低HbA1c和体重方面显示出显著优越的结果。在最高剂量下，近三分之一的患者HbA1c＜5.7%，体重减轻超过10%；在最近对体重超重的2型糖尿病患者进行的Ⅲ期试验中，与司美格鲁肽1mg相比，所有测试剂量下的tirzepatide都显示出优异的降HbA1c和体重的能力。

GLP-1R、胰高血糖素（GCG）受体（GCGR）双重激动剂

Cotadutide（以前称为MEDI0382）：在一项对伴有2型糖尿病的超重和肥胖患者进行的为期54周的Ⅱb期研究中，与安慰剂相比，cotadutide降低了患者体重和肝脏脂肪含量，并改善了葡萄糖耐量，平均体重减轻约5%（15.5%的患者体重减轻超过10%），而利拉鲁肽1.8mg组患者该项数据为5.8%。

SAR425899（赛诺菲）：其已在健康志愿者和2型糖尿病患者中完成Ⅰ期试验。据报道，受试者治疗4周后体重减轻了约7%，葡萄糖耐量有所改善。不过，SAR4258992018年完成Ⅰ期临床后，至今没有新的动态，随着赛诺菲代谢疾病领域的逐渐退出，预测会放弃该项目的继续开发。

GLP-1与GIPR或GCGR多重激动剂所表现出的效果增强性能已经使制药公司针对胰高血糖素样肽进行进一步开发，并已进入临床研究阶段。

4.三重激动剂

NN9423：其开展了临床研究，但结果尚未报告就遭遇终止。

LY3437943（GGG）：是一种GIPR、GCGR、GLP-1R三重激动剂，适合每周给药一次。在Ⅰ期临床试验中，对2型糖尿病患者进行12周的治疗后，与tirzepatide相比，体重减轻更显著，但血糖降低疗效相同。

瘦素致敏剂

1994年瘦素的发现加深了研究者对外周激素如何向大脑发出信号以调节能量平衡的理解。瘦素的丢失会导致严重的代谢紊乱，包括极度的食欲亢进、脂肪代谢障碍和下丘脑闭经。

瘦素类似物metreleptin（Amylin制药，已被阿斯利康收购）于2014年获得FDA批准，并于2018年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗脂肪营养不良，可以弥补瘦素的缺乏，抑制脂肪的代谢障碍。

然而，尽管补充瘦素对先天性瘦素缺乏症患者有效，但在常见、多基因、肥胖的情况下，这种激素几乎没有独立降低体重的能力。不过，瘦素与普兰林肽（Amylin制药）的组合可在超重个体中诱导更强的体重减轻效果。在与毒蜥外泌肽-4、重组人成纤维细胞生长因子-21（FGF21）或GLP-1/GCG联合使用后，瘦素反应性的改善也在临床前得到证实。此外，植物来源的小分子如celastrol和withaferin A已被证明可以通过改善瘦素敏感性来减轻体重。

胰淀素

 胰淀素（IAPP）是一种与胰岛素共同分泌的肽，可通过饱腹感通路的中枢减少食物摄入。

人胰淀素受体亚型是降钙素受体与受体活性修饰蛋白的复合物。最近，双作用胰淀素和降钙素受体激动剂（DACRA）已被开发为潜在的抗肥胖药物。几种DACRA，例如davalintide（AC2307）、KBP-088、KBP-089、KBP-042已被证明可在肥胖动物模型中诱导体重减轻。此外，每周一次治疗的长效胰岛淀粉样多肽类似物cagrilintide已成功完成Ⅰb期试验，并且在后续研究中与司美格鲁肽联合使用，可能会增强长期疗效。

胃饥饿素

作为从胃底的x/a样细胞（人类的P/D1细胞）分泌的肽激素，胃饥饿素（ghrelin）作用于下丘脑喂养中心以刺激食物摄入。

降低酰基-胃饥饿素的方法包括一种治疗性肽疫苗，可以改善啮齿动物的体重增加，不影响食物摄入。Cyto Biotechnology开发了一种类似的作用疫苗CYT009-GhrQb已进入早期临床试验（Ⅰ/Ⅱ期），结果显示对体重或食物摄入量没有影响。

靶向线粒体解偶联剂

线粒体解偶联剂，例如2，4-二硝基苯酚（DNP），会使线粒体效率低下，从而降低ATP的代谢和生产效率。

BAM15是一种新型的线粒体特异性质子细胞解偶联剂，是一种口服药物，能增加能量消耗，与DNP有相似的效力，可以增加营养氧化，减少体脂肪量，而不会改变食物摄入量、瘦体重、体温或血液学毒性标志物。然而，现在还无法断言BAM15或其他相关方法能否提高治疗肥胖或肥胖相关合并症的安全性。

GDF15

巨噬细胞抑制性细胞因子1（MIC1，也称为GDF15）作为肥胖治疗的靶点而受到关注。在生理上，GDF15在多种组织中以低浓度表达，但随着组织损伤、癌症、代谢疾病、心血管疾病和炎症反应而增加。

最近，GDF15被证明通过食欲抑制调节能量稳态和体重。不过，只有在人体研究中才能确定GDF15类似物是否对减肥管理有效和安全。诺和诺德的GDF15（LA-GFD15）、礼来的LY-3463251等正在进行Ⅰ期试验。

肽酪氨酸酪氨酸

肽酪氨酸酪氨酸（PYY）是神经肽络氨酸家族的成员，与GLP-1一起从肠道L细胞中以PYY1-36的形式共同分泌。释放后，PYY1-36被T细胞表面抗原CD26（DPP-4）迅速切割为其主要活性形式PYY3-36。研究显示，PYY3-36可减少啮齿类动物和人类的食物摄入量和体重。

几种长效PYY3-36类似物（NN9748和NNC0165-1875）已经完成了治疗肥胖症的Ⅰ期试验，NNC0165-1875与司美格鲁肽联合应用正在Ⅱ期研究中进行评估。此外，礼来也宣布了一项使用PYY类似物治疗2型糖尿病的Ⅰ期试验。

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