近日，辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布《关于执行注射用恩美曲妥珠单抗等20个药品主动降价结果的通知》。其中2020年在国内上市的ADC药物，罗氏的恩美曲妥珠单抗主动降价52.3%，是此次公布的20个产品中主动降幅最大的品种。目前，国内仅4个ADC药物上市，但降价的枪声已然打响。

那么，ADC药物的技术壁垒到底高不高？哪些靶点更受宠？如今又形成了怎样的市场格局？

跨越一世纪 天花板诞生

众所周知，传统的小分子化疗药物在治疗肿瘤的时候，常常面临“杀敌一千自损八百”的窘境。所以，抗肿瘤药物能否瞄准肿瘤细胞，做到精准打击就很重要。ADC正是能精准打击肿瘤细胞的“生物炸弹”。

何为ADC？

ADC即抗体药物偶联物，由靶向疾病特异性抗原的抗体与有细胞毒性的小分子药物通过连接子偶联组成。由此可见，ADC由三大部分组成：抗体、小分子药物、连接子。三者各负其责，抗体负责瞄准目标并直奔目标，小分子药物负责到达目标后杀死肿瘤细胞，而连接子则是负责将二者联接在一起，并且在到达目标后断开，将小分子药物放下来“杀敌”。

ADC的想法最早于1913年由德国诺贝尔生理或医学奖得主Paul Ehrlich提出，第一款ADC药物（抗癌胚抗原抗体-长春地辛）正式进入临床试验是1983年，又过了17年（2000年），第一款ADC药物（Mylotarg）才获批上市。

早期探索一波三折

由于毒副作用太强，辉瑞于2010年主动将Mylotarg撤市。ADC药物似乎进入了至暗时刻。

但转折来得很快。2011年，全球第二个ADC药物Adcetris（维布妥昔单抗）获批上市；2013年，Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）获批上市，这也是首款用于治疗实体瘤的ADC产品。这两款也是目前商业化最成功的ADC药物。2021年，Adcetris销售额为13.06亿美元，Kadcyla则达到19.82亿瑞士法郎（约合21.6亿美元）。

ADC药物上市的步伐并没有因Adcetris和Kadcyla的成功而快起来，该领域的新药市场经历了4年空白期后，2017年终于迎来两个ADC药物。一个是老面孔Mylotarg，该药于2017年通过优化给药方案改善了疗效和安全性，重新获批上市，但还是带着FDA给的黑框警告。另一个药物Besponsa也是辉瑞出品，在欧盟获批上市。

认识“ADC界的天花板”

ADC吸引市场巨大关注是在2019年，那一年FDA批准了3个ADC药物，被业内称为“ADC界的天花板”的Enhertu正是在这一年上市。

Enhertu由阿斯利康和第一三共联合开发，它的连接子不仅稳定不脱落，还朝着追求药效的方向进行改善，这对于ADC药物来说，是一个颠覆性的变化。

“双标”的“连接子” 迭代关键技术壁垒

ADC药物的连接子要求很高。

首先，要在血液中具备稳定性，能防止连接子在血液中被分解提前释放小分子药物而“误杀”正常细胞。

其次，要能准确地在目标位置断裂。连接子若不断开，又如何放出小分子药物去“杀敌”？

再则，要有一定的亲水性，只有这样，ADC药物才不会被免疫系统当作异物迅速清除。

如此一来，连接子就得非常地“双标”，才能选择性地在该断开的地方断开，在不该断开的地方稳稳的。这样高的技术要求也是2019年之前获批上市的ADC药物如此之少的重要原因之一。不过，随着技术的进步，连接子种类增多，也越来越能满足上述要求。

Enhertu采用的GGFG四肽连接子是一种可切割的亲水多肽连接子，可以说是目前最优秀的连接子。而Enhertu也因其技术优势，被赋予极高的市场期待。虽然2021年Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在日本以外的市场销售额仅4.26亿美元，但分析人员预测其2026年全球销售额将超过60亿美元，从而超越Adcetris和Kadcyla。

靶点太集中 繁华背后有隐忧

其实，与目前全球药品销售额排名前列的品种相比，60亿美元的销售额也并不算多。2021年，销售额超过100亿美元的药品就有7个（其中两个是新冠疫苗），曾蝉联多年“药王”的修美乐（阿达木单抗）销售额为208.37亿美元，PD-1大将“K药”帕博利珠单抗销售额为171.86亿美元。

为ADC药物市场前景蒙上一丝隐忧的还有ADC药物赛道中逐渐拥挤的靶点。

从目前已上市的ADC药物来看，靶点还是相对分散的，14个药品共针对了11个靶点。其中HER2靶点对应的产品最多，共有3个，包括目前的“ADC界的天花板”Enhertu和国内首个自主研发的ADC药物维迪西妥单抗；其次是以CD22为靶点的2个产品；其他靶点均只有1个品种上市。

在全球研管线中，HER2靶点也是最为集中的，约占目前已知靶点项目（统计时为152个）的15%；其次是EGFR、Trop-2、CD22等已有产品上市的靶点。集中度排名前10的靶点项目合计占总项目的43%左右，其中包括ROR1、CD19、FOLR1、CD20等尚未有产品上市的新兴靶点。

在国内的研发管线中，靶点更为集中。以HER2为靶点的在研项目约占目前已知靶点项目（统计时为48个）的44%，其次是Trop-2和CLDN18.2，分别占比10%左右，另外EGFR、c-Met、CD20、Nectin-4等靶点亦有项目。

靶点集中的结果是单个项目的商业价值可能被稀释。当然，这对于患者而言则意味着能以更低的价格获得药品，从这一点来看并不是坏事。

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