关于创新药“Me-Too”和“Me-Better”，最近业界认为非常“卷”。最明显的特征是：一个靶点同类化学结构的产品在研项目动辄5个以上，即行业诟病的“创新药研发仿制药化”。

目前国内创新药究竟有多“卷”呢？让我们一起回顾2020年以来我国1类新药的申报生产情况，特别是国内创新药两大代表企业——恒瑞药业和药明康德系。

1.首发之王——恒瑞

国内当之无愧的“首发”之最　　

2020年以来，恒瑞医药及其子公司1类新药共申报了7个。其中SHR6390片（羟乙磺酸达尔西利片）、海曲泊帕乙醇胺片和脯氨酸恒格列净片已经获批生产。

SHR6390片（羟乙磺酸达尔西利片）于2021年4月申报，并于2021年12月获批上市。羟乙磺酸达尔西利片是首个中国原研CDK4/6抑制剂，获批适应症为联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。

海曲泊帕乙醇胺片2020年6月申报，2021年6月获批上市。海曲泊帕乙醇胺片用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者，以及对免疫抑制治疗疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者。其中SAA适应症为附条件批准。

脯氨酸恒格列净片2020年9月申报，2021年12月获批上市，属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，是目前获批的首个国产创新SGLT2抑制剂。

2.合作之王——药明康德

　　

药明康德系对外合作了7个产品，共有5个获批。

除了苏州药明巨诺，药明生物还与另外3家企业合作生物制品各1个，可谓对外合作最成功的生物制品方向的CRO。特别是药明生物和广州誉衡合作的PD-1赛帕利单抗注射液、与基石合作的PD-L1舒格利单抗注射液，以及苏州药明巨诺合作的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液，都于2021年上市。目前只剩下与兆科合作的PD-L1首克注利单抗注射液，已申报上市但尚未获批。

合全药业对外合作的3个产品，共有2个获批，分别是：与和记黄埔合作的国内首个自研上市的MET抑制剂沃利替尼片，主要用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；以及与北京诺诚健华合作的用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者、复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者的BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂奥布替尼片。

相比专做小分子药的合全药业，药明生物的新药成功率较高。

多为大热靶点产品，很“卷”　　

值得注意的是，药明康德体系合作的产品，往往是国内大热靶点。

PD-1和PD-L1有多“卷”就不用说了，更令人关注的是CAR-T项目这个扎堆点。可能是受到全球最先上市的诺华Kymriah和吉利德Yescarta成功案例的刺激，国内目前有超过40个CAR-T产品的IND申报获得CDE受理，但在研CAR-T产品大部分靶向CD19。我国首款CAR-T细胞治疗产品复星凯特的阿基仑赛是由Kite Pharma的Yescarta经过技术转移而进行本地化生产。目前国内尚未有CAR-T产品进入医保。

2022年，合全药业和上海倍而达合作的第3代EGFR TKI甲磺酸瑞泽替尼胶囊有可能进入国内混战。第3代EGFR TKI在2021年之前已有3款同类产品（阿斯利康的奥希替尼、豪森的阿美替尼和艾力斯的甲磺酸伏美替尼片）上市并进入医保。2022年，3代EGFR-TKI上市产品“俱乐部”又增加了奥赛康的ASK120067、贝达药业的甲磺酸贝福替尼胶囊、圣和药业的甲磺酸奥瑞替尼片。

抢国内首家上市谈何容易　　

从上市速度看，与药明合作的项目并不是常常能抢到相关靶点国内首家上市。除了沃利替尼片为国内首家上市的c-MET，以及全球首家上市诺华的卡马替尼2022年1月获准在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构应用于临床急需之外，药明康德系其余合作的产品并没有抢到首家上市。

具体而言：瑞基奥仑赛注射液为第二家在国内上市CAR-T；奥布替尼片为国内第三家、国产第二家上市的BTK抑制剂，国内已上市强生的伊布替尼和百济神州的泽布替尼；舒格利单抗注射液为国内第四家、国产第二家上市的PD-L1，国内已上市阿斯利康的度伐利尤单抗（Imfinzi）、罗氏的阿替利珠单抗（Tecentriq）、江苏康宁杰瑞的恩沃利单抗；赛帕利单抗注射液为国内第八家上市的PD-1。而尚未上市的甲磺酸瑞泽替尼胶囊，国内市场已有3家EGF-TKI产品上市；未上市的首克注利单抗注射液，国内亦有4家PD-L1上市。

药明康德系的合作产品，不仅常与国内首家上市无缘，争夺国产第一家上市也并非次次顺利。根据药明康德系的合作模式，对于生物制品，药明生物往往会提供CDMO服务，其上市速度取决于临床研究速度，以及合作的启动时间与原研产品开发进度的差距。小分子化学药往往取决于合作方的临床入组和临床项目的开展能力，也涉及合作的启动时间与原研药开发进度的差距。如果合作方自身不具备临床开发能力、全部依赖于药明康德体系，则未必能够跑赢其他同靶点竞争厂家。

2.新内卷靶点CDK4/6

首发上市即“前有狼后有虎”　　

虽然SHR6390片（羟乙磺酸达尔西利片）是首个中国自研CDK4/6抑制剂，但是，它比全球首个上市的CDK4/6抑制剂辉瑞的哌柏西利胶囊在国内上市晚了3年。

CDK4/6抑制剂同类药物在国内市场的竞争态势已然激烈：哌柏西利胶囊2018年在国内上市，2020年齐鲁首仿药亦获批上市。此外，同靶点竞品礼来的阿贝西利片于2020年12月在国内上市；而诺华的琥珀酸利柏西利片2021年10月才申报上市。在国际市场，哌柏西利在阿贝西利和利柏西利上市后增长放缓。国内CDK4/6目前仅阿贝西利片通过医保谈判进入医保目录。

同靶点但属于骨髓保护创新药注射用曲拉西利（trilaciclib）2021年11月国内申报上市。曲拉西利在中国申请的首个适应症为在接受含铂类药物联合依托泊苷方案的广泛期小细胞肺癌患者中预防性使用，以降低化疗引起的骨髓抑制发生率。这是先声药业以高达1.7亿美元从G1 Therapeutics引进的CDK4/6抑制剂。曲拉西利已于2021年2月获得FDA批准上市，用于降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率。

目前国内在研的CDK4/6抑制剂还有甘李药业的GLR2007和嘉和生物宣布的GB491（lerociclib）。

值得注意的是，2022年1月25日，辉瑞PF-07220060在国内获批临床。这是一款CDK4 选择性抑制剂，相较于CDK4/6抑制剂，对CDK4单靶点的选择性抑制有望减少CDK6靶点抑制带来的中性粒细胞减少副作用。

延伸思考<<<

　　

①环境如此“卷”，如何冲出重围？

恒瑞的创新药羟乙磺酸达尔西利片虽然是国内首个上市的自研CDK4/6抑制剂，但上市较晚，刚刚上市就要面对“前有狼后有虎”的困局。由于首个CDK4/6抑制剂已经在国内上市多年，甚至连仿制药都已经上市了，更糟心的是马上又要面临新一代产品CDK4在国内上市。Me-Too/Me-Better药品如何在如此“卷”的环境中冲出重围？

CDK4/6体现了国内大部分Me-Too/Me-Better项目的困境。如果与热门靶点研发进度跟得比较紧，一旦遭遇跨国企业相关靶点项目临床研究失败，那么该Me-Too/Me-Better项目的处境就更尴尬了，其临床失败率也大为增加。而如果等到热门靶点的产品上市后才开始做新药，那么就会面临恒瑞羟乙磺酸达尔西利片“前有狼后有虎”的困境。

②生物药和小分子化药，是否同时布局？

2020年以来，国内报产2个及以上创新药的企业主要集中在江浙沪，恒瑞医药、海正药业、江苏豪森和百济神州都是同时布局了生物制品和小分子化学药，上海宣泰海门、南京圣和和贝达药业则是只布局了小分子化学药。是否同时布局生物制品和小分子化学药，成为国内大型制药企业和中小企业的分水岭。

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