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氘代丁苯那嗪 合成工艺优化

发布时间:2022-02-14 13:54:36作者:黄孝冰来源:医药经济报

氘代丁苯那嗪由以色列梯瓦(TEVA)工业制药有限公司研制,最早于2017年通过FDA批准上市,用于治疗亨廷顿症有关的舞蹈病和成人迟发性运动障碍。本品是丁苯那嗪(tetrabenazine)氘代后的产物,其半衰期明显延长,药物代谢动力学特征明显改善,只需很少剂量就可以达到预期治疗效果。

目前,氘代丁苯那嗪的合成工艺主要有两条,路线一以3,4-二羟基苯甲醛为起始物料,经硝基化、Williamson醚合成法、还原、Bischler-Napieralski反应和Diels-Alder反应制得,但该路线步骤较长,总收率较低,需要使用市场禁售的六亚甲基四胺和毒性较大的氘代碘甲烷等。路线二以盐酸多巴胺为起始原料制得,所使用原料均为市场常规试剂,但使用了后期难以去除的三苯基膦(TPP)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD),需用柱色谱去除,限制了产业化生产。

为此,中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心和上海药物合成工艺过程工程技术研究中心的李国靖等研究人员,对路线二进行了工艺改进,提出了一条新工艺,撰文发表在近期的《中国医药工业杂志》上。

新工艺以盐酸多巴胺、三乙胺和甲酸乙酯反应得N-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]甲酰胺(①)。①和三氯氧磷在乙酸乙酯中脱水形成6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉(②)。②和三苯基膦、氘代甲醇、偶氮二甲酸二异丙酯在四氢呋喃中反应得6,7-二(甲氧基-d3)-3,4-二氢异喹啉(③),此步骤通过采用氯化锌和调节后处理时反应体系的pH值可革除柱色谱纯化。③和(2-乙酰基-4-甲基戊基)三甲基碘化铵在碳酸钾作用下反应得氘代丁苯那嗪粗品,再经甲醇重结晶即可得纯品,总收率约49%,纯度99.6%。优化后的工艺简便,无需柱色谱纯化。

(黄孝冰)


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