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醋氯芬酸合成工艺优化

发布时间:2022-01-17 16:14:02作者:黄孝冰来源:医药经济报

醋氯芬酸是一种新型的口服强效非甾体抗炎药,为双氯芬酸的前药,具有强效解热、镇痛、抗关节炎的作用,临床用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎等,也适用于各种疾病引起的疼痛和发热。该产品由西班牙Prodesfarma公司在1992年首推上市,上市10年内,已在西班牙、葡萄牙、德国、英国、法国、芬兰、比利时等20多个国家上市,1998年收录于欧洲药典和英国药典,安全性和有效性得到广泛认可。

目前,醋氯芬酸的合成方法多以双氯芬酸或双氯芬酸钠为起始物料,先与氯乙酸苄酯或氯乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸四氢吡喃酯、氯乙酸四氢呋喃酯、α-卤代乙酸三卤代乙酯,反应制得关键中间体2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酰氧基乙酸相应取代酯,再经Pd/C催化氢解脱除苄基,或经甲酸、浓盐酸/甲苯、AlCl3/乙(丙)酸、卤化氢/低分子有机酸,水解脱除叔丁基,然后经不同体系(如浓盐酸/甲苯、乙酸、锌/酸体系、乙酸)水解相应酯基制得醋氯芬酸粗品,最后采用甲苯、环己烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、甲苯/丙酮,精制得成品醋氯芬酸。

但这一工艺存在生产成本高、关键杂质含量过大等问题,不利于工业化生产。为此,国家手性制药工程技术研究中心山东新时代药业有限公司、山东省药物国际化工程实验室的鲍广龙等研究人员在前期工作的基础上,参考文献,对醋氯芬酸的合成工艺进行改进与优化,提出了一条新工艺,撰文发表在近期出刊的《中国医药工业杂志》上。

新工艺以双氯芬酸钠为起始原料,与氯乙酸叔丁酯亲核取代后经甲醇精制得醋氯芬酸叔丁酯(①),①于盐酸-乙酸体系水解后,经乙酸精制得醋氯芬酸,纯度>99.9%,总收率75.4%(以双氯芬酸钠计)。优化后的工艺反应条件温和、操作简便,且工艺稳定,已完成工艺验证,适合工业化生产。(黄孝冰)


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