新诊断出的非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗市场的竞争日益激烈。再生元（Regeneron）与赛诺菲（Sanofi）希望将西米普利单抗（Libtayo）联合化疗用于治疗更广泛的人群，其已经得到了有竞争优势的数据，将给处于稳固地位的默沙东（Merck & Co.）和百时美施贵宝（BMS）两家公司带来更大压力。

根据在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发布的数据，对于既往未经治疗的晚期NSCLC患者，在含铂双药化疗的基础上使用西米普利单抗，比起单用化疗药，可使死亡风险降低29%。

Libtayo新数据具竞争力　　

对于患者生存率而言，29%这一数值看起来并不可观，特别是与帕博利珠单抗（Keytruda）的51%相对比。不过，进一步对研究结果进行观察，可以发现一些特别之处。

上述数据来自于Ⅲ期试验Empower-Lung 3，该试验纳入了患有转移性或局部晚期疾病的鳞状（43%）和非鳞状（57%）NSCLC患者，且包含了所有PD-L1表达水平。相较于化疗试验组中13个月的中位生存期，西米普利单抗联合化疗治疗使患者生存期延长到21.9个月。

与之相比，在帕博利珠单抗此前的Keynote-189研究中，其中期分析报告显示，该药联合化疗治疗延长了非鳞状NSCLC患者的生存期至大约22个月，而对照组在最终分析报告中为10.6个月。在Keynote-407研究中，经过帕博利珠单抗联合化疗治疗的鳞状NSCLC患者的生存期中位数为15.9个月，相较于单用化疗的11.3个月的生存期而言，这一治疗方案导致中期分析时候的死亡风险降低了36%。

可以看到，西米普利单抗在全部亚组中的总生存期与帕博利珠单抗在非鳞状NSCLC组的生存期非常接近，这也是后者的最好表现。此外，在Empower-Lung3试验中，化疗对照组的疗效比Keynote-189、Keynote-407中的更好。

不过，这并不能得出西米普利单抗一定比帕博利珠单抗疗效更好的结论，因为在这些研究中有一个很重要的差异：Empower-Lung3试验招募了晚期（3期）和转移性（4期）癌症患者，而帕博利珠单抗上述两项试验中仅包括4期患者。此外，在Empower-Lung3试验中，15%的患者因为患有无法局部手术的晚期疾病，不符合放化疗的标准。

但在再生元肿瘤转化和临床科学研究中心高级副总裁Israel Lowy看来，早期患者并没有使Libtayo的生存率提高，他还表示，不符合手术和放化疗治疗条件的晚期患者有很大的肿瘤肿块，因此他们的治疗效果并不一定较转移性癌症患者好。Lowy提到，相较于非鳞状NSCLC患者，在鳞状NSCLC组中西米普利单抗的治疗效果似乎更优于其他试验中的结果。

还可以与纳武利尤单抗（Opdivo）进行更直观的对比。2020年5月，该药获批与CTLA-4抑制剂Yervoy以及化疗一起联用作为NSCLC的一线治疗。

在CheckMate 9LA试验中，纳武利尤单抗与Yervoy以及化疗联用的鸡尾酒疗法相较于单独化疗，使患者的死亡风险降低了31%。在中期分析中，复发或4期的NSCLC患者中位生存期为14.1个月，化疗组仅为10.7个月。该试验也招募了鳞状（31%）和非鳞状（69%）两种亚型的患者。

值得注意的是，在PD-L1阴性患者中，西米普利单抗与化疗联用治疗有一个不足之处。在亚组分析中，PD-L1表达低于1%的患者（占总试验人群的1/3），西米普利单抗组和化疗组的总生存期非常接近。尽管这个试验进行统计学分析的效能不够，但是该数据会给西米普利单抗用于PD-L1无表达（阴性）的患者带来一定的困扰。

再生元肿瘤免疫临床研究的执行董事Petra Rietschel对此表示，相较于Keynote试验，Empower-Lung3使用了与其不同的伴随诊断（SP263），结果的差异可能与SP263的检测更灵敏以及它能识别真正的阴性亚组有关。

FiercePharma指出，鉴于不同的试验设计，试验结果之间的比较非常困难。但是新数据至少表明西米普利单抗在NSCLC的一线治疗上具有竞争力。Piper Sandler公司分析师Christopher Raymond在报告中指出：“在NSCLC一线治疗领域，凭借22个月的总生存期数据，再生元的销售代表将有更加充足的理由去推荐西米普利单抗。”

新对手不断涌现　　

但在Evercore ISI分析师Josh Schimmer看来，要在NSCLC一线治疗上占据一席之地，需要的不仅仅是临床数据。他表示，还没有看到西米普利单抗的利基市场，将会继续密切关注其商业计划，包括可能出现的价格折扣。

2021年2月，FDA批准西米普利单抗单药用于PD-L1高水平表达（＞50%）的局部晚期或转移性的NSCLC患者的一线治疗。据Lowy称，这一群体约占NSCLC患者总数的30%。

“我们并不妄想能够瞬间占领市场。”Lowy表示，“但无论是单药治疗还是联合化疗，我们都能得到一致的结果，目前仅有两种PD-1/L1药物能做到这一点。”帕博利珠单抗即是另一种单药治疗PD-L1高表达的NSCLC的PD-1/L1药物。 

再生元表示，西米普利单抗在肺部治疗领域的商业推广开展得十分顺利。事实上，Empower-Lung3试验本来还有第二部分，针对西米普利单抗与Yervoy以及化疗联合治疗 PD-L1表达低于50%的患者。据Lowy透露，公司启动试验时，恰逢大家因为CTLA-4抑制剂对PD-1阻断有潜在促进作用而非常兴奋，但是随着数据成熟，“如果你有一个好的PD-1药物与标准化疗联合治疗的方案，就很难说服自己增加CTLA-4抑制剂进一步提高治疗效果，况且增加CTLA-4抑制剂还可能带来额外的不良反应。”Lowy表示，因此公司决定提前停止这个联合疗法的研究，且不计划为其提交FDA申报。

与此同时，更多的竞争对手即将出现。阿斯利康（AstraZeneca）报告称，对于先前未经治疗的4期NSCLC患者，其在研新药CTLA-4抗体 tremelimumab联合Imfinzi和化疗的方案相较于单独化疗降低了23%的死亡率。

礼来（Eli Lilly）与合作伙伴信达生物对于信迪利单抗与Alimta以及铂类化疗药联合治疗新诊断的非鳞状NSCLC，已经向FDA提交了上市申请。

博恩斯坦（Bernstein）分析师Rony Gal指出，来自中国研发的、更便宜的PD-1/L1药物的竞争正在逼近，围绕具体品种的讨论可能会转向如何在Keytruda等“数据主导”药物和“价格合理”的新药物之间做选择。他在给再生元首席执行官Len Schleifer的一封信中呼吁美国制药公司首先打出价格牌，以便使西米普利单抗能够更好地站稳脚跟。

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