Enhertu奇迹能否复制？

近期，Enhertu的DAISYⅡ期临床公布了部分数据。该试验招募三组晚期乳腺癌患者，即HER2高表达、低表达和无表达患者，一级终点为最佳应答率，二级终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。结果HER2高表达组应答率为69%（47/68）、低表达组为33%（24/72）、无表达组为31%（11/36），三组PFS分别为11.1、6.7和4.2个月。

Enhertu在HER2无表达人群的优异活性显然令人振奋，这些“武功”来自哪里？

两年前的SABCS年会上，Enhertu凭借Destiny-Breast01的Ⅱ期临床结果一鸣惊人，后来不仅很快被AZN高价收购，而且对过去两年ADC领域的全面复兴起到了关键作用。很大程度上，Enhertu是ADC平台的一个重要概念验证。虽然过去两年先后上市的几个新机理ADC药物也推动了该领域的前进，但Enhertu绝对是个典范，是所有ADC药物立志复制的成功模板。

DAISY的结果可以有不同解读。一是这个试验HER2测量方法（IHC）不够灵敏，无HER2表达只是低表达肿瘤未被检测出来。即使这是主要原因也难以解释Enhertu的治疗窗口，因为多数正常上皮细胞也表达HER2。第二个原因可能是药物本身就有相当不错的疗效和窗口。当然，具体是Dxd还是哪个携带部分链接子的衍生物是关键活性物质有待研究。Enhertu用的是可切断链接子，所以进入肿瘤细胞后可释放活性物质。杀伤被HER2抗体击中的肿瘤细胞后可以继续造成“旁观者杀伤”，被认为是其“武功”了得的原因。但如果在HER2阴性患者也有显著疗效则说明，不需要HER2介导进入肿瘤细胞也可以释放某些活性药物，ADC只是个“跑龙套”的。

当然，疗效不问出处。HER2高表达组确实受益更多，ADC还是提供了部分价值。但这给ADC技术提了个醒：仅凭抗体携带“弹头”进入肿瘤可能还不够，药物本身也要有相当的疗效和窗口。

这年头谁也靠不住，完全依赖ADC平台随便找个细胞毒或同一细胞毒改动链接子都可能错过优质“弹头”。多数拓扑异构酶抑制剂（Dxd靶点）治疗窗口有限，临床前模型也未必能把少数有窗口的衍生物筛选出来，Enhertu可能是个在临床阶段才筛选出来的高手。果真如此的话，期望ADC药物大规模重复Enhertu奇迹是不现实的，中位回归原则会成为走向平庸的巨大吸引力。

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