美仿制药缩减标签 引燃企业间法律战

控制药费支出一直是美国所面临的一个难题。处于专利保护期内的药物，如阿达木单抗（Humira）、阿哌沙班（Eliquis）与来那度胺（Revlimid）等，其销售额占美国药品支出近80%。只有足够多的仿制药进入市场后，才能推动药品价格下跌。而为了阻止仿制药带来的竞争，原研药企通常会申请覆盖剂型和用法等多方面的额外专利。例如，阿达木单抗有100多项专利以保护其市场独占权，其中约90%的专利申请是2002年该药首次在美国获批上市后申请的。

仿制药要想进入市场，企业就需要依法避开相关专利。为绕开原研药用法方面的专利，美国法律提供了另一条路径：仿制药企可以为其具生物等效性的产品申请原研药未获专利保护的适应症，后者已获专利保护的适应症则全部排除在外，这就是所谓的缩减标签（Skinny Labeling）。

原研药专利保护网密集

　　

通常情况下，原研药会获批多种适应症或用于不同的人群（如成人和儿童），而相关适应症也可受到用法专利的保护。如安立生坦片（Letairis）最初于2007年获批上市，2015年又获批一项与他达那非合并用于肺动脉高压的补充申请，这项批准受到了2011-2017年递交的3项专利的保护。因为每项专利从提交期起可持续20年，因此，即使药品最初的专利已失效，其在上市后编织的专利防护网仍是其避免市场竞争的有效措施。

阿立哌唑（Abilify）最初于2002年获批用于治疗精神分裂症，此后又获得4种新适应症的补充批准，包括双向型情感障碍、重度抑郁症、自闭症和图雷特综合征，这些适应症受后续获得的专利保护。2015年4月，数个仿制药企的阿立哌唑仿制药获批上市，但其说明书仅包含阿立哌唑最早的适应症，没有包含仍存在专利保护的适应症。

仿制药企易陷侵权风险

　　

根据美国相关规定，仿制药企只能申请未被保护的适应症。虽然仿制药只有缩减标签，但仿制药企会采用各种方法促进医生在开处方时超出缩减标签的适应症。此外，美国各州的药品替代相关法律允许（有些甚至要求）药师用可互换的仿制药替代原研药，以减轻药费负担。这样一来，市场上有些有缩减标签的仿制药与有完整标签的原研药在使用上没有区别，也因此引发了原研药企与仿制药企之间的一些法律纠纷。

牵涉缩减标签法律诉讼最近的一个案例是，葛兰素史克（GSK）就β受体阻断剂卡维地洛（Coreg）的仿制药的临床使用起诉梯瓦（Teva）。GSK称后者引导医生开具缩减标签中没有包含的适应症，侵犯了专利保护。2017年，陪审团裁定梯瓦应对专利侵权负责并作出2.35亿美元的赔偿判决，但地方法院法官判定GSK没有足够的证据，并推翻了上述判决。GSK为此提出上诉。

2020年10月，美国联邦巡回法院以2比1的投票推翻了地方法院的判决，认为GSK已经提交了足够的证据来证明陪审团的裁决是正确的。

首先，陪审团认为梯瓦的缩减标签中暗含了被专利保护的适应症。陪审团发现梯瓦仿制药的说明书中有建议或鼓励医生开具受专利保护的适应症的文字，包括相关的临床试验、剂量和给药方式。

其次，梯瓦发布的一份新闻稿中，将其卡维地洛仿制药称为“AB级”药品（即与原研药或参比制剂生物等效，因此在药房中可自动替代原研药）。为GSK作证的医生表示，当决定是否使用卡维地洛的仿制药时，他们通常参考类似的新闻稿和其他宣传材料等。此外，GSK提出了梯瓦在卡维地洛相关专利保护到期的前4年就修正说明书的证据，包括加入了先前没有的专利适应症，这是专利侵权更直接的索赔证据。

从判决结果来看，美国联邦巡回法院陪审团的决定，有可能将使那些没有把原研药标签中的适应症充分剔除的仿制药企，面临侵权赔偿风险。

这方面也有其它类似的诉讼。2020年11月30日，Amarin制药宣布提交了一项对仿制药企Hikma公司的专利侵权索赔，相关药品为Amarin的鱼油衍生物二十碳五烯酸乙酯（Vascepa）。在其申诉中，Amarin也像GSK那样对Hikma的常规宣传材料进行了指控，因为这些材料中声称仿制药与原研药具有生物等效性，构成侵权责任。

对于这些法律纠纷，有观点认为，相关规定应该进一步完善，为缩减标签提供一个“安全港”（safe harbor），在这个“安全港”中明确，缩减标签如何满足要求不会导致侵权，以及仿制药企哪些行为是被允许的。

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