布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)作为近年备受关注的重要热门靶点之一，在B细胞恶性肿瘤领域取得了极大的成功，同时也在拓展自身免疫性疾病等治疗领域，以期实现新突破。　

血液肿瘤领域

至今，已有6种BTK抑制剂在全球获批上市用于多种恶性肿瘤的治疗，其中FDA批准3种。

1.伊布替尼：多适应症获批，脱靶效应是“硬伤”

伊布替尼最初由Pharmacyclics（已被艾伯维收购）发现并与杨森联合开发，是新型共价不可逆BTK抑制剂。

2007年，伊布替尼最初用于类风湿性关节炎体内模型的临床前开发。2010年，该化合物在B细胞淋巴瘤中的疗效被发现，随后2013年首先在美国获批上市，目前该药多种适应症获得监管机构批准，包括：复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。

然而，由于伊布替尼的脱靶效应，该药具有皮疹、心房颤动、腹泻和出血等不良反应。　　　

2.Acalabrutinib：选择性和安全性优于伊布替尼

Acalabrutinib是一种新型的第二代BTK抑制剂，由Acerta制药（已被阿斯利康收购）发现。该药于2017年获得FDA批准，目前适用于复发/难治性套细胞淋巴瘤以及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。

与伊布替尼相比，Acalabrutinib显示出更好的选择性和安全性，以及更好的脱靶效应。

3.泽布替尼：首个获FDA批准中国原创药物

泽布替尼由百济神州于2012年开发，因其在OCI-LY10弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）异种移植模型中的高效能、选择性、体外药代动力学和药效学特性成为潜在的候选药物。

泽布替尼2019年获得FDA批准用于既往接受过至少一种治疗的复发/难治性套细胞淋巴瘤患者，成为第一个获得FDA批准的中国原创药物。目前该药多种适应症获得全球主要监管机构批准，如：复发/难治性慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症。　　　

[点评]

除上述3种药物之外，还有3种BTK抑制剂在日本、韩国、中国获批上市（Tirabrutinib、Olmutinib和奥布替尼）。

在全球市场，伊布替尼目前是BTK抑制剂市场的主导者，市场份额最大，2020年销售额达到94.4亿美元。Acalabrutinib和泽布替尼2020年销售额分别为5.2亿美元和4170万美元。

2021年上半年，伊布替尼销售额达到48.9亿美元。强生从伊布替尼的全球销售额中获得了22.4亿美元的收益，而艾伯维则报告获得了26.5亿美元的收入。全年销售额有望达到百亿美元。

其他BTK抑制剂也在开足马力。阿斯利康的Acalabrutinib同比增长150%，2021年上半年销售额为4.9亿美元。泽布替尼2021年上半年销售额同比增长738.8%，为6451.3万美元（约4.15亿元）；第三季度销售额为6580万美元，同比增长320%；前三个季度全球销售额合计达到1.3亿美元。

目前有20多种BTK抑制剂作为抗肿瘤药物在不同国家（如美国、中国和波兰等）用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、B细胞恶性肿瘤和套细胞淋巴瘤（MCL）等肿瘤适应症的临床开发。

免疫疾病领域

BTK抑制剂在治疗B细胞相关血液肿瘤方面取得了巨大成功，再加上B细胞在自身免疫性疾病中的作用，进而也促使制药公司开始研究BTK抑制剂用于慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病的潜在临床应用。　　　

1.Rilzabrutinib与Tolebrutinib

今年9月，BTK抑制剂在自身免疫性疾病领域遭遇挫折。赛诺菲开发的口服BTK抑制剂Rilzabrutinib在其主要适应症天疱疮的Ⅲ期临床试验中没有达到主要终点和关键次要终点。

不过，Rilzabrutinib目前还在进行免疫性血小板减少症（ITP）Ⅲ期试验，以及治疗自身免疫性疾病IgG4相关疾病的Ⅱ期研究。赛诺菲还计划于2021年开始针对其他免疫疾病（包括哮喘、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹和温热自身免疫性溶血性贫血）进行Ⅱ期研究。

Rilzabrutinib是赛诺菲2017年以37亿美元收购Principia公司获得的口服BTK抑制剂之一。然而，该收购的主要焦点是多发性硬化症（MS）候选药物Tolebrutinib。

Tolebrutinib是一种不可逆BTK抑制剂，该药正在针对3种多发性硬化症的主要临床形式进行4项Ⅲ期试验。Tolebrutinib与对照药特立氟胺试验（GEMINI 1和2）治疗复发型多发性硬化症（RMS）正在进行两项临床试验研究，每项试验纳入900名参与者。该药针对非复发继发性进展型多发性硬化症（SPMS）一项与安慰剂（HERCULES）对比的试验，共有1290名参与者。Tolebrutinib与安慰剂对比研究用于原发性进行型多发性硬化症（PPMS）目前正在进行一项990名 （PERSEUS）患者参与的试验。　　　

2.Fenebrutinib

罗氏的Fenebrutinib(GDC-0853)是一种独特的BTK抑制剂，通过诱导构象变化，使BTK失活，阻止下游靶标的激活。在Ⅱ期临床试验中，对Fenebrutinib进行了系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和慢性荨麻疹的测试。

关于多发性硬化症，该药正在进行3项Ⅲ期临床试验：一项针对946名非复发性继发性进展型多发性硬化症患者，将Fenebrutinib与Ocrelizumab（或安慰剂）（FENtrepid）进行对比。Fenebrutinib与特立氟胺（FENhance）治疗复发型多发性硬化症正在进行两项试验，包括734名患者。　　　

3.Fenebrutinib

德国默克的Evobrutinib是一种不可逆BTK抑制剂。与伊布替尼相比，Evobrutinib效力较低但更具选择性，具有较少脱靶相关事件的潜在特征。在系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的小鼠模型中，Evobrutinib通过作用于B细胞和先天免疫细胞表现出强大的临床和组织学功效。目前，Evobrutinib正在复发型多发性硬化症两项相同的Ⅲ期试验中进行测试，每项试验有930名患者。

4.奥布替尼

诺诚健华的奥布替尼是一种强效的第二代不可逆BTK抑制剂，专为B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病（包括多发性硬化症）开发。一项针对160名复发缓解型多发性硬化症患者的Ⅱ期随机、双盲临床试验正在进行中。

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