PARP抑制剂新启0期临床为哪般？

最近，葛兰素史克从Tesaro收购的PARP抑制剂niraparib（商品名Zejula）开始了一个GBM（胶纸母细胞瘤）的0期临床试验。该试验将招募42位GBM患者，分为两类：一类为未经治疗有IDH1变异和ATRX缺失的患者；一类为复发患者但无变异要求。患者在手术前使用4次每日300毫克的Zejula，手术时发现肿瘤组织药物达到可能产生疗效有效浓度的患者进入试验延展期，与放疗联用作为术后疗法。而那些肿瘤药物暴露较低的患者则及时退出试验。

2006年，FDA曾出台了一个0期临床指导原则，主要是因为当时新药产出处于历史低点，FDA想通过该政策提高新药上市效率。当时的0期临床建议使用治疗剂量1%左右的微剂量，所以对药物生产要求较低，患者受伤害风险也较小，因此临床前数据可以适当放松。如果药物首次在患者使用产生预期的靶点活性则进入传统的临床开发，否则可以及时止损。

艾伯维的PARP抑制剂Veliparib完成了第一个肿瘤药物0期临床，结果发现低于治疗剂量的Veliparib显著抑制肿瘤PARP活性。此番PARP抑制剂开始0期临床有其特殊原因，与当年Veliparib观测外周药物浓度和活性有明显区别。GBM是高难肿瘤，几十年来除了DNA甲基化制剂TMZ外，没有新疗法上市。一个原因是GBM药物需要进入中枢，但多数抗体甚至小分子抗癌药无法做到。另外，GBM是个高度异质性肿瘤，可能需要非靶向疗法。GBM临床开发也很麻烦，PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）这些代替终点与OS（总生存期）相关性极差，可能增加Ⅲ期临床失败风险。虽然很多新机理药物可能在GBM有效但选拔机制不健全，加上GBM发病率并不高，如果患者没有足够信心受益也不愿参加临床试验，从而放慢了新药选拔速度。

此次这个临床试验药物剂量是卵巢癌的治疗剂量，并非微剂量，给患者更多受益机会，可以令招募更容易。虽然试验终点是肿瘤药物暴露等药理指标，但更像是一个Ⅰ期临床，延伸阶段的终点就是PFS。

0期临床虽然买账者不多，但在GBM这种高难度肿瘤面临大量新机理药物选择困难时，的确是一个重要的筛选机制。

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