注射剂说明书修订

提示企业关注辅料供应商审计

今年以来，国家药监局继续发布关于修订相关注射剂品种药品说明书的公告，以进一步保障公众用药安全。

已上市的注射剂品种，绝大部分需要使用辅料，药用辅料也是可能影响药品质量、安全性和有效性的重要因素。

据统计，已上市注射剂中使用辅料的品种约300种。《中国药典》2020年版四部收载注射用辅料13个品种，二部收载原料药、剂型含有注射剂并在注射剂中可以作为辅料使用的有24个品种。在CDE原辅包登记平台注明为“供注射用”的辅料67种，除国家药监局规定可免予登记的pH调节剂、理化性质稳定的无机盐类辅料外，尚有约200种在注射剂所使用的辅料无注射用标准或在登记信息中未声明达到注射用要求。因此，针对注射剂的辅料质量控制和审计，对注射剂安全性、有效性尤为重要。

注射用辅料审计包括注射用辅料生产企业审计、分包商、供应商审计，其中，生产企业审计是重点。注射剂生产企业审计应当围绕保证所采购的注射用辅料生产企业、分包商、供应商生产行为，按照GMP、GSP规范和承诺执行。但是，目前注射用辅料审计尚未得到充分认识，部分制剂企业的审计形式多于实际内容和效果。

设计更为严谨的审计方案

药品标准或登记辅料中注射用辅料和非注射用辅料并存，药品标准同时收载注射用原料药和非注射用辅料，注射剂品种注册上市时尚无注射用辅料标准，注射剂生产企业仍然使用非注射用，或登记为非注射用辅料的标准作为审计依据属于设计缺陷。

如碳酸氢钠，是《中国药典》二部、四部分别收载的品种，其中二部收载供注射用碳酸氢钠原料药含量、澄清度、氯化物、硫酸盐、铝盐、铜盐、钙盐、铁盐，均高于四部作为辅料收载的非注射用碳酸氢钠对应项目要求。《中国药典》通则规定，“如果经评价认为所收载的药用辅料标准不能全部适用于药品的安全性、有效性及制剂的需求，或尚未收载辅料品种，尚未收载的药用辅料品种或规格，可选择适宜的药用辅料，并制定相应的内控标准。”据此，应当选用二部碳酸氢钠作为适用标准，并在药品说明书中以品种名称后加“（注射用）”予以标注。

按《药品管理法》有关规定，以及《中国药典》的“就高不就低”原则，应当选用注射用辅料、注射用药品标准作为制定辅料审计方案依据。如审计方案设计存在缺陷，则无论有多严格的审计，其意义也大打折扣。

侧重针对性更强的审计项目

《中国药典》通则还明确，用于无除菌工艺的无菌制剂的药用辅料应符合无菌要求；用于静脉用注射剂的药用辅料照细菌内毒素检查法或热原检查法检查，应符合规定，尽管可以通过制剂过程中的处理使辅料达到注射剂要求，但降低处理负荷可以提高生产效率，避免制剂生产设备难以处理。

因此，审计重点应侧重于辅料生产企业是否控制相关项目以及控制方法，以决定辅料后继处理和辅料使用方法；或根据审计结果，对辅料安全性进行再评价决定是否采购。

再如残留溶剂，无论辅料标准中有无残留溶剂检测项目，注射用辅料审计应对辅料生产企业生产过程中是否使用《中国药典》残留溶剂规定的避免使用19种溶剂，限制使用16种溶剂，GMP或其他要求限制使用26种溶剂进行审计。特别关注是否使用质量标准未作规定和难以进行检验识别的有机溶剂。

基于风险评估为主

审计报告在基于充分的风险评估基础上作出结论。而一些审计记录几乎没有对具体情况的描述，以勾选项替代，结论多为“通过”之类的表述，实际上是制剂生产企业自己在承担风险。

国家药监局审核查验中心于2018年发布的《2017年度药品检查报告》表明，对境外51个品种开展药品生产现场检查，检查共发现缺陷项665项，其中严重缺陷27项，主要缺陷140项。其中9个品种检查结论为不符合药品GMP要求或不通过。对境内428家药品生产企业的检查发现药品GMP缺陷4339项。境内外每次检查发现缺陷均在10项以上，制剂生产企业对注射用辅料的要求更加具体，对于发现缺陷可以提出改进要求，并进行再次审计。

此外，一些辅料生产企业对采购量小的制剂生产企业审计要求予以拒绝，制剂生产企业因缺乏辅料技术和质量控制经验造成审计针对性不强，在此基础上，催生了第三方专业审计服务模式——根据制剂生产企业或辅料生产企业要求进行审计，其审计报告质量可能高于一般自行审计。

第三方专业审计模式可以缓解辅料生产企业忙于应对审计，制剂生产企业忙于审计但实际效果不佳的情况。

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