诸多迹象表明，通过抗体技术确证的靶点，还有深挖的潜力。

近日，默沙东公布了其PCSK9小分子抑制剂MK-0616的一个Ⅰ期临床数据，LDL-C降低水平65%，已经超越了PSCK9抗体和RNAi。此前不久，阿斯利康（AZN）则公布了一个PCSK9反译核酸药物AZD8233的一个Ⅰ期临床结果，最高剂量患者LDL-C降幅高达83%。另一个热门抗体靶点PD-1的口服版药物INCB086550最近也公布了一个Ⅰ期临床数据，12%的应答率与抗体类似。

随着抗体药物发现技术的完善，抗体药已成为新药的一个主要支柱。但是，抗体药只能注射、基本进不了中枢、生产成本较高，虽然不用像小分子药物那样需要每日服用，但也得几周注射一次，使用便利性还可以提高。另外，抗体阻断受体与配体的结合，但受体的其他功能还存在，这为核酸疗法彻底敲除/敲低靶点蛋白提供了一个理论上的疗效优势。

两种常用策略

一个最明显的策略是发现更好的抗体，即me-better或bio-better，但这都是边边角角的改进，如果落后较多，则难以撼动首创药物的霸主地位。

二是做抗体衍生物，比如ADC、免疫毒素、双抗、融合蛋白等，但这些衍生物对药物机制的改动较大，成功率与bio-better相比大幅下降。虽然理论上讲，在一个确证靶点药物上附加新功能会增加疗效，但产生副作用的风险同样增加（甚至增加更多），对企业临床前和临床评价药物的能力有更高要求。疗效并非考量药物的唯一标准，还需要看与耐受性共同构成的治疗窗口。

“注射”改“口服”优势缩小

从“注射”改“口服”曾经是无可争议的优质策略，但随着主要产品向疾病负担较重的专科病转移和注射技术的改进，口服药物的优势正在缩小。一个突出的例子是TNF药物。这类药物对多种自身免疫疾病有效，所以产生了多个超级重磅药物；口服版的JAK抑制剂虽然也成为主要产品，但并未撼动以修美乐为代表的TNF抗体药。一个主要原因是小分子的选择性不如抗体，比如JAK家族的心血管副作用限制了其发展。而口服版药物INCB086550则发现外周神经毒这种化疗才有的副作用，可能与PD-1阻断无关。不仅肿瘤、关节炎这种专科病对注射剂耐受较高，连肥胖这种慢性病现在最好的药物都是注射剂。当然，小分子进入中枢是一个不可代替的优势。

深挖抗体药确证靶点

既然注射不是主要的需要改进的缺陷，那么其他注射产品也就成为深挖靶点的一个策略。主要是核酸疗法，但小分子受体降解技术也正在兴起。随着RNA递送技术的提高，常见病也成为RNAi可及的领地。最突出的就是PCSK9。先是MDCO上市了只需半年注射一次的（后被诺华收购）Inclisiran，现有AZD8233这样超强的ASO降脂药物。难以想象，LDL-C这样重要的物质如此依赖一个单一蛋白，虽然这只是Ⅰ期临床，但83%的降脂疗效实在惊人。

基因疗法可能“一针解决”，但这种疗法不可逆，所以对安全性要求极高。比如血友病基因疗法，虽然疗效非常优异，但上市一再被延迟。

对确证靶点形成围攻之势得益于制药技术的全面突破。虽然每种技术都有自己的优缺点，但正是因为有了这些技术支持，我们才有资格对有缺陷的疗法说“不”。

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